175404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-bróm-6ß,9d-difluor-pregna-1,4-dién-3,20-dion-származékok előállítására
9 175404 10 tett kísérlet nem változtatja meg a kiindulási vegyidet optikai forgatóképességének diszperziós görbéjét. Átkristályosítás után a kapott tiszta termék minden tekintetben azonos a kiindulási vegyülettel. Ha az Rí és R2 helyettesítőként acetoxicsoportot hordozó XI általános képletű vegyületet kálium-acetáttal reagáltatjuk forró dimetil-formamidban, akkor a Xl' általános képletű 2-bróm-6/3,9a-difluor-11/3-21 -dihidroxi-pregna-1,4,16-t rién-21 -acetátot (R! acetoxicsoportot jelent) kapjuk. Az utóbbi vegyidet kálium-permanganáttal végzett oxidálása útján a XVII általános képletű 2-bróm-6/3,9a-difluor-1 l/3,16/3,17a-21--tetrahidroxi- pregna-1,4-dién-3,20-dion-21-acetátot (R, acetoxicsoportot jelent) kapjuk, amely viszont hidrolízissel a megfelelő XVIIa jelű szabad alkohollá (a B reakcióvázlatban nem ábrázolt, Rt hidroxilcsoportot jelent) konvertálható. A 21-helyzetű hidroxdcsoport észterezése könynyen foganatosítható valamilyen rövidszénláncú alkánsav anhidridjével, például ecetsavanhidriddel vagy előnyösen valamüyen rövidszénláncú alkánsavkloriddal, például acetdkloriddal piridin jelenlétében, amely egyidejűleg oldószerként is szolgál. A 17a-észter-származékokat a megfelelő 17a,21-diolok valamüyen rövidszénláncú alkd-ortoészterrel valamilyen savas katalizátor jelenlétében végzett reagáltatása, majdd a képződött 17a,21-ortoészter (két epimer ortoészter keveréke) savas hidrolizálása útján állíthatjuk elő. A 21-észter-származékok előállíthatok a megfelelő 21-hidroxi-17a-észterek észterezése útján is. A XVII általános képletű vegyületek acetonnal és perklórsawal végzett reagáltatása útján állíthatók elő a XVIII általános képletű 16,17-acetonidok. A XVII általános képletű vegyületek 16-hidroxilcsoportja valamüyen rövidszénláncú alkánsav anhidridjével piridin jelenlétében észterezhető, a piridin egyben oldószerként is szolgál. Az alábbiakban az I általános képletű vegyületek közül különösen előnyösnek tekinthető vegyieteket soroljuk fel. Az egyszerűség kedvéért itt és a kiviteli példákban a vegyületek megnevezése után zárójelben megadjuk azt a számot, amely megfelel az A és a B reakcióvázlatban a megfelelő általános képlet számának. 2-bróm-6/3,9a-difluor-l l/3,17a,21-tríhidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17,21 - -diacetát (XI) 2-bró m-6/3,9a-difl uor-1 1/3, 17a,21 -trihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion (Xla) 2-bróm-6/3,9a-difluor-11 ß, 17a,21 -trihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-l 7,21- -acetonid (Xlb) 2-bróm-6/3,9a-difluor-11 ß, 17a, 21 -trihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-21- -acetát (XIc) 2-bróm-6/3,9a-difluor-110,17a,21 -trihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-21 - -propionát (Xld) 2-bró m-6/3,9a-difl uor-11 /3,17a,21 -trihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-21 - -valerát (Xle) 2-bróm-6/3,9a-difluor-11 ß, 17a, 21 -trihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-21 - -pivalát (Xlf) 2-bróm-6/3,9a-difluor-11 ß, 17a, 21 -trihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-21 -terc-butüacetát (Xlg) 2-bróm-6/3,9a-difluor-11/3,17a,21 -trihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-21 - -önantát (Xlh) 2-bróm-6/3,9a-difluor-l 1 ß,l 7a,21-trihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-21 - -benzoát (Xli) 2-bróm-6/3,9a-difluor-l l/3,17a,21-trihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17 - -valerát (XII) 2-bróm-6/3,9a-difluor-11/3,17a21 -trihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-l 7-valerát-21-acetát (Xlm) 2-bróm-6/3,9a-difluor-l l/3,17a,21-trihidroxi- ;-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17 - -acetát (Xln) 2-bró m-6/3,9a-difluor-11 ß, 17a, 21 -trihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17-acetát-21 - -valerát (XIo) 2-bróm-6/3,9a-difluor-l 1/3,17a,21 -trihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-l 7 - -propionát (Xlq) 2-bró m-6/3,9a-difluor-l 1/3,17a,21 -trihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17 - -benzoát (Xlq) 2-bró m-6/3,9a-difluor-l 1/3,16a, 17a,21- -tetrahidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-21 - -acetát (XVII) 2-bróm-6/3,9a-difluoi-11 ß, 16a, 17a,21 - -tetrahidroxi-pregna-l,4-dién-3,20- -dion (XVIIa) 2-bróm-6/3,9a-difluor-l 1 /3,16a, 17a,21- -tetrahidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-16,21-diacetát (XVIII) 2-bró m-6/3,9a-difluor- llß,16a,17a,21- -tetrahidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion-16,17-acetonid-21-acetát (XIX) 2-bró m-6/3,9a-difluor-l 1/3,16a,17a,21- -tetrahidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion-16,17-acetonid (XIXa) Helyi kezelésre különösen előnyös vegyületek közé tartoznak a XI, Xld, Xle, Xlf, Xli, Xlm, XIp és Xlq, jelzésű vegyületek. Szisztémikus beadásra és helyi kezelésre egyaránt különösen előnyösek a Xla, XIc, Xle és XIX jelzésű vegyületek, a Xln jelzésű vegyület pedig különösen előnyösen alkalmazható szisztémikus beadásra. Az I általános képletű vegyületek közül a leginkább előnyös vegyületek a XI és a Xla jelzésű vegyületek. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvüágítani. 1. példa 8 g 1 la,17a21-trihidroxi-pregn-4-én-3,20- -dion-21-acetát (A vegyület), 200 ml benzol, 80 ml etüénglikol és 4,8 g piridin-hidroklorid keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával vízszeparátorban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
