175404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-bróm-6ß,9d-difluor-pregna-1,4-dién-3,20-dion-származékok előállítására
7 175404 8 nyösen 100-110 °C-on 4-24 órán át foganatosítjuk. Az így kapott ortoészterek ezután valamilyen ásványi vagy szerves savval a megfelelő 17-monoészterré hidrolizálhatók. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben a 16-, 17-helyzetben az -OQ csoport gyűrűs acetálcsoportot jelent, úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő dióinak a kívánt aldehiddel vagy ketonnal (és valamilyen szerves oldószerrel, abban az esetben ha az aldehid vagy a keton szilárd) alkotott szuszpenzióját vagy oldatát valamilyen savas katalizátorral, például perklórsawal, p-toluol-szulfonsawal vagy sósavval kezeljük, majd a savat semlegesítjük és a képződött acetál-származékot elkülönítjük. A reagáltatást előnyösen mintegy 15 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten foganatosíthatjuk. Rendszerint a reakció 1-18 órán belül befejeződik. Miként említettük, a 16,17-dihidroxi-származékokhoz kiindulási anyagként használt 16,17-telítetlen szteroidok a megfelelő, R3 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó 17-hidroxi-származék dehidratálása útján előállíthatok, így a fentiekben említett mindegyik eljárásváltozat esetében kiindulhatunk a megfelelő, R3 helyén hidrogénatomot hordozó 9,11-telítetlen szteroidokból. Ezek az A reakcióvázlatban VIII általános képlettel jelölt vegyületek az A reakcióvázlatban ábrázolt módon az ismert A általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatók elő. Az A reakcióvázlatban ábrázolt reakciósort célszerűen az alábbiakban ismertetett módon foganatosíthatjuk: Először az ismert kiindulási anyagot, a 1 la,17a,21-trihidroxi- pregn-4-én-3,20- -dion-21-acetátot ketálozzuk a megfelelő II általános képletű ketál (R3 jelentése végig az A reakcióvázlatban hidrogénatom) előállítására. Ketálozószerként előnyösen etilénglikolt használunk p-toluol-szulfonsav vagy piridin-hidrokloridot jelenlétében. A ketálképződés együttjár a 4,5-helyzetű kettőskötés áttolódásával, az 5,6-helyzetű kettőskötés kialakulásával. A II általános képletű ketál 5(6)-helyzetű kettőskötésének epoxidálása valamilyen persavval (például perbenzoesawal, monoperftálsawal vagy más ismert epoxidáló szerekkel) a megfelelő III általános képletű 5a,60-epoxi-származék képződéséhez vezet. E reakció során az a- és a 0-epoxid keveréke képződik, a kétféle vegyület kristályosítás útján választható el egymástól. A következő lépésben a III általános képletű a-epoxidot használjuk. Ez a lépés epoxidgyűrűt hasító lépés, amikoris a III általános képletű lla,17a,21-trihidroxi-3,3-etiléndioxi-5a,6a-oxido-pregnán-20-on-21 -acetátot hidrogén-fluoriddal reagáltatjuk a megfelelő IV általános képletű 60-fluor-5a,l la,17a,21-tetrahidroxi-pregnán•3,20-dion-21 -acetát előállítására. Az utóbbi vegyület pufferolt brómozás útján az V általános képletű 2a-bróm-60-fluor-5a,l la, 17a- 21-tetrahidroxi-pregnán- 3,20-dion-21-acetáttá konvertálható. Ha az V általános képletű vegyülethez metánszulfonil-kloridot adunk, akkor VI általános képletű 2a-bróm-60-fluor-5a,lla,17a,21- tetrahidroxi-pregnán-3,20-dion-11 -mezilát-21 -acetátot kapunk. Ha a VI általános képletű mezilátot ecetsavanhidriddel és perklórsawal kezeljük, akkor a VII általános képletű 2a-bróm-6/3-fluor-5a,lla,17o,21- -tetrahidroxi-pregnán-3,20-dion-l 1-mezilát- 5,17,21- -triacetátot kapjuk, amely bázisként kálium- vagy nátrium-acetátot tartalmazó ecetsavban végzett brómozással a VHa általános képletű 2,2-dibróm-60- -fluor-11 a, 17a,21 -trihidroxi-pregn4-én-3,20-dion-11 - -mezilát-17,21- diacetáttá konvertálható. Bizonyos fém-halogenidek, közelebbről lítium-klorid és -bromid kombinációja forrásban tartott dimetil-formamidban különösen hatásos a VHa általános képletű vegyület dehidrobrómozására, amikoris a megfelelő VIII általános képletű triént, azaz a 2-bróm-60-fluor-17a,21- dihidroxi-pregna-1,4,9(1 l)-trién-3,20-dion-17,21-diacetátot kapjuk. Dimetü-formamid helyett használhatunk más amid-típusú oldószereket, így például dimetil-acetamidot és N-formil-piperidint is. A dehidrobrómozás végezhető lítiunvkarbonát feleslegével dimetil-formamidban is. Az A reakcióvázlatban ábrázolt reakciósor különösen fontos lépésnek kell tekintenünk az V általános képletű vegyületek előállítását. Uj ugyanis az a lépés, amikor a IV általános képletű vegyületeket a megfelelő 2a-bróm-származékokká brómozzuk. A 2a-bróm-származéknak a reakciósor ezen stádiumában történő kialakítása ugyanis feltételezhetően rögzíti a 60-fluoratom konfigurációját, így az stabil marad a szteroidmolekulában végbemenő következő műveletek során is. Az V általános képletű vegyületek, valamint 11- és/vagy 17-észter és/vagy 21-hidroxi-származékaik újak, mint ahogy újak a II—VIII általános képletű vegyületek is. A korábbiakban részletesen ismertetett a) és b) eljárásváltozatok célszerűen a B reakcióvázlatban ábrázolt módon foganatosíthatók. Ha a VIII általános képletű vegyületet (R3 jelentése tehát hidrogénatom, és végig a B reakcióvázlatban is változatlan) hipobrómossawal reagáltatjuk, akkor a megfelelő IX általános képletű 9a-bróm-származékot kapjuk. Ha az utóbbi vegyületet acetonban kálium-karbonáttal reagáltatjuk, akkor a X általános képletű 90,110-oxido-származékot kapjuk. Az utóbbi vegyület hidrogén-fluoriddal végzett reagáltatásának eredményeképpen a XI általános képletű 2-bróm-60,9a-difluor-l 10,17a,21-trihidroxi- pregna-1,4-dién-3,20-dion-l 7,21 -diacetátot (Rí és R2 acetoxicsoportot jelent) kapjuk, amely viszont hidrolízis útján a megfelelő Xla jelű szabad alkohollá (a B reakcióvázlatban nem ábrázolt, R, és R2 helyettesítőként hidroxilcsoportot hordozó XI általános képletű vegyület) konvertálható. A XI általános képletű vegyületben (ahol R, és R2 jelentése acetoxicsoport) a 60-helyzetű fluoratom stabil konfigurációjúnak tekinthető az alábbi megfigyelés alapján: A 2 -b r ó m- 60,9a-difluor-1 la,17a,21-trihidroxi-pregna- l,4-dién-3,20-dion-17,21-diacetát (XI általános képlet alá eső vegyület, R, és R2 jelentése acetoxicsoport) száraz hidrogén-klorid gázzal kloroformban 0 °C-on 2 órán át végzett izomérizálására 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
