175404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-bróm-6ß,9d-difluor-pregna-1,4-dién-3,20-dion-származékok előállítására
5 175404 6 tartalmazó alkanoil-csoportot vagy benzoilcsoportot jelent - hipobrómos savval reagáltatunk, egy így kapott XXI általános képletű 2,9-dibróm-6/3-fluor-1 Iß, 17,21 -trihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17,21-diésztert - amely képletben R! ’ és R2’ jelentése a fenti - egy alkálifém-karbonát-oldattal reagáltatunk, majd a XXII általános képletű 2 -bróm-6/3-fluor-9/3,110-oxido-17,21 -dihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17,21-diésztert - amely képletben Rí ’ és R2 ’ jelentése a fenti - hidrogén-fluoriddal reagáltatjuk, és kívánt esetben egy így kapott, az la általánps képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó XXIII általános képletű vegyületet - amely képletben R/ és R2’ jelentése a fenti - hidrolízisnek vetünk alá az R( és R2 helyén hidroxilcsoportot hordozó la általános képletű vegyület előállítására, továbbá kívánt esetben az Rí és R2 helyén hidroxilcsoportot hordozó vegyületet acetállá alakítjuk egy aldehiddel vagy ketonnal, vagy egy reakcióképes 2—9 szénatomos alkanoil-származékkal vagy egy benzoil-származékkal 21-monoészterré észterezzük, vagy egy trialkü-ortoalkánsav- vagy -ortobenzoesav-észterrel végzett reagáltatás útján gyűrűs 17,21-ortoészterré alakítjuk és kívánt esetben egy utóbbi vegyületet egy 17-mono-alkanoáttá vagy -benzoáttá hidrolizálunk, melyet kívánt esetben 17,21-diészterré acilezünk, vagy b) az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó Ib általános képletű vegyületek — amely képletben R! jelentése az I általános képletnél a bevezetőben megadott - előállítására valamely XXIII általános képletű 2-bróm-6/3,9a-difluor-11 (3,17,21 - trihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17,21-diésztert, - amely képletben Rj ’ és R2’ jelentése az a) változatnál megadott,— vízmentes kálium-acetáttal reagáltatunk egy közömbös oldószerben, célszerűen dimetil-formamidban 120-130 °C-on, majd egy így kapott XXIV általános képletű 2-bróm-6/3,9tt-difluor- 11/3,21 -dihidroxi-pregna-1,4,16(17)-trién-3,20-dion-21-észtert- amely képletben R! ’ jelentése a fenti - kálium-permanganáttal reagáltatunk savtartalmú szerves oldatban, és kívánt esetben egy így kapott, az Ib általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó XXV általános képletű vegyületet - amely képletben R! ’ jelentése a fenti — hidrolízisnek vetünk alá az R! helyén hidroxilcsoportot hordozó Ib általános képletű vegyület előállítására, majd kívánt esetben egy Rí helyén alkanoiloxi- vagy benzoiloxi-csoportot hordozó Ib általános képletű vegyületet egy reakcióképes 2—9 szénatomos alkanoil-származékkal vagy egy benzoil-származékkal 16,21-diészterré észterezünk vagy egy kevés szénatomos aldehiddel vagy ketonnal 16,17-helyzetű gyűrűs acetállá alakítunk. A XXII általános képletű megfelelő 9,11-epoxid-származékokat tehát hidrogén-fluoriddal reagáltatjuk. A hidrogénfluorid in situ is felszabadítható, előnyösen azonban vizes oldat formájában alkalroazzuk. A szteroidot először valamilyen szerves oldószerben, így például tetrahidrofuránban vagy metilén-kloridban feloldjuk. A halogénezési reakció foganatosítható szobahőmérsékleten is, előnyösen azonban alacsonyabb hőmérsékleteken, éspedig 0 C és — 80 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk állandó keverés közben. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet valamilyen híg bázissal, így például híg nátrium- vagy kálium-hidroxiddal semlegesítjük, vagy pedig a semlegesítéshez valamilyen hidrogén-karbonátot, például nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonátot használunk. A reakcióelegyet ezután szokásos módon, például metilén-kloriddal extraháljuk, majd a képződött terméket átkristályosítással vagy kromatografálással végzett tisztítása után elkülönítjük. A XXIV általános képletű vegyületek oxidálására bármely olyan oxidálószert használhatunk, amely képes egy szteroid kettőskötését oxidálni dihidroxi-származékot képezve. Ilyen oxidálószer — miként említettük — például a kálium-permanganát. A reagál tatást előnyösen valamilyen savas vizes szerves oldatban, így például jégecet vagy hangyasav vizes acetonnal készült elegyében —20 °C és + 50 °C közötti hőmérsékleten foganatosíthatjuk. A reakció valamilyen redukálószer, például nátrium-szulfit beadagolása útján szakítható meg. Bármely olyan I általános képletű vegyület, amelyben R], R2 vagy R3 mindegyike vagy bármelyike GL csoportként hidrogénatomot tartalmazó —OOL csoportot jelent, előállítható a megfelelő, Q csoportként a korábbiakban említett acilcsoportok valamelyikét hordozó vegyület hidrolizálása útján. A hidrolízis savas közegben, például valamilyen sav, így például sósav vagy bázikus közegben, például valamilyen bázis, így például nátrium-hidroxid vagy nátrium-karbonát jelenlétében valamilyen vizes, szerves vagy vizes-szerves oldószerrendszerben, például valamilyen rövidszénláncú alkanolban 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen pedig az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten foganatosítható. Bármely olyan I általános képletű vegyület, amelyben Rí, R2 és R3 közül egy vagy több helyettesítő Q csoportként a korábbiakban említett acilcsoportot tartalmazó —OGl csoportot jelent, előállítható a megfelelő, Q. helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületből. A 21- vagy 16,21-diészterezést reakcióképes alkanoil- vagy benzoil-származékként a megfelelő savhalogenidet vagy savanhidridet alkalmazva piridinben vagy más alkalmas szerves oldószerben, előnyösen valamilyen bázikus oldószerben végzett reagáltatás útján hajtjuk végre. A reagáltatást célszerűen valamilyen szerves oldószerben 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten foganatosíthatjuk. Ennél az észterezési reakciónál a 17-helyzetű hidroxilcsoportok rendszerint változatlanul maradnak a reakció befejeztével. A 17-helyzetű észterezéshez savanhidridek ásványi savak mint katalizátorok jelenlétében történő alkalmazása szükséges. A 17-monoészterek a gyűrűs 17,21-ortoészterek ásványi vagy szerves savval végzett hidrolizálása útján állíthatók elő. A gyűrűs 17,21-ortoészterek a megfelelő 17,21-dihidroxi-származékok és egy trialkil-ortoészter valamilyen savas katalizátor jelenlétében végzett reagáltatása útján állíthatók elő. Az ortoészterezési lépést 60 °C és 130° közötti hőmérsékleten, elő5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
