175404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-bróm-6ß,9d-difluor-pregna-1,4-dién-3,20-dion-származékok előállítására
3 175404 4 Különösen előnyös acilcsoportok az ecetsavból, trimetil-ecetsavból, propionsavból és a valeriánsavból leszármaztatható acilcsoportok. Gyakran előnyös, ha Rí jelentésén belül Q a fentiekben említett acilcsoportok valamelyike, különösen előnyös az előző bekezdésben említett acilcsoportok valamelyike, tekintettel arra, hogy a 21-észter-származékok különösen kedvező biológiai hatást mutatnak. A 16,17-helyzetben kevés szénatomos gyűrűs acetálcsoport alakítható ki, előnyösen acetonidgyűrű van kialakítva. A 17,21-ortoészterek közé tartoznak a 17,21- -metil-ortoacetátok, 17,21-etilortopropionátok. 17,21-metil-ortobenzoátok és a 17,21-metilortovalerátok. Az I általános képletű vegyületek előnyös szűkebb csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben R3 jelentése a-OQ, különösen hidroxilcsoport. A pregna-l,4-dién-3,20-dion-származékok általános előállítása a szakirodalomból jól ismert. Ugyancsak ismeretes néhány 2-bróm-szteroid előállításának módja is. Továbbá ismert a szakirodalomból a 6a-fluor-szteroidok előállításának módszere is. Található ugyanakkor a szakirodalomban néhány utalás a 60-fluor-szteroidok előállítására is, azonban úgy tűnik, hogy a szakirodalomban ezideig általában a 60-fluor-szteroidokat farmakológiai szempontból kevésbé kedvezőnek tartották, mint a 6a-fluor-szteroidokat. A pregna-l,4-dién-3,20-dionokban a 2-helyzetben brómatommal és a 6/Jhelyzetben fluoratommal végzett szubsztituálás új, és az így szubsztituált I általános képletű vegyületek igen kedvező gyulladásgátló hatást mutatnak, elhanyagolható mértékű vagy egyáltalában nem jelentkező mellékhatásokkal. Az új I általános képletű vegyületek tehát igen kedvező gyulladásgátló hatást mutatnak. Ez a hatás hagyományos beadási módok, így például helyi kezelés és szisztémikus beadás során is már jelentkezik. Bizonyos I általános képletű vegyületek jobb eredményeket adnak helyi kezelés esetében, míg más I általános képletű vegyületek jobb eredményeket adnak szisztémikus alkalmazás, például előnyösen orális beadás esetében. Tekintettel az 1 általános képletű vegyületek igen erős hatására, ezek a vegyületek kisebb dózisban is hatásosak, mint az eddig ismert gyulladásgátló hatású szteroidok, ugyanakkor szokásos nagyságú dózisokban alkalmazva az I általános képletű vegyületeket jóval kevesebb (sőt általában egyáltalán nem jelentkező) mellékhatások észlelhetők, mint az ismert gyulladásgátló hatású szteroidok esetében. Az I általános képletű vegyületek felhasználhatók széles körben gyulladásos tünetek, így például ember és háziállatok bőrének, szemének és fülének gyulladásos megbetegedései, valamint dermatitisz és más allergiás tünetek kezelésére. Az I általános képletű vegyületek felhasználhatók antireumatikus szerként, ízületek kezelésére is. Az I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely I általános képletű vegyületet tartalmaznak, szokásos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal együtt. Ezek a készítmények hatóanyagot bármely terápiásán elfogadható és hatásos koncentrációban tartalmazhatnak. Az alkalmazott beadási módtól függően bármely alkalmas formájú készítmény elkészíthető. Az alkalmas gyógyszerkészítmények közé tartoznak a pilulák, tabletták, kapszulák, oldatok, szirupok vagy elixírek orális beadásra, a természetes vagy szintetikus kortikoid szteroid hormonok beadására alkalmas készítményekhez hasonló, injektálható folyékony formulázások és helyi kezelésre alkalmas készítmények, így például a kenőcsök, krémek és a borogatóvizek. Ezek a gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak együttható antibiotikumokat, germicideket vagy más, az 1 általános képletű vegyületekkel előnyös hatóanyagkombinációt alkotó anyagokat. Az I általános képletű vegyületek helyi gyulladásgátló hatását patkányokon gyapotlabdaccsal indukált granuloma-tesztben vizsgáltuk, a vizsgálandó vegyületet közvetlenül a labdacsra alkalmazva. Mindegyik I általános képletű vegyület jelentős gyulladásgátló hatást mutat anélkül, hogy kedvezőtlen mellékhatást fejtene ki a csecsemőmirigyre, illetve a testsúlyt kedvezőtlenül csökkentené még igen magas koncentrációban (labdacsokként 40 mikrogramm) sem. A legaktívabb I általános képletű vegyületek a gyapotlabdaccsal kiváltott granulomát mindössze 0,002-0,1 mikrogramm/labdacs koncentrációban gátolják, míg ugyanakkor a Fluocinolone-16,17-acetonid ugyanezt a hatást csak 0,5-2 mikrogramm/labdacs dózisban fejti ki. Néhány más I általános képletű vegyület is hatásos 0,1-2 mikrogramm/labdacs dózisban, míg a Betamethasone-17-valerát csak 5-20 mikrogramm/labdacs dózisban hatásos. Néhány I általános képletű vegyület pedig 2 mikrogramm/labdacs dózisnál nagyobb dózisokban hatásos. A hidrokortizon-acetát ugyanezt az aktivitást mintegy 100-200 mikrogramm/labdacs dózisban fejti ki. Az I általános képletű vegyületek szisztémikus gyulladásgátló hatását patkányokon gyapotlabdaccsal kiváltott granuloma-tesztben vizsgáltuk, a vizsgálandó vegyületet 8 napon át orálisan beadva. A leginkább hatásos I általános képletű vegyületek aktivitásukat 0,01—0,1 mg/testsúlykg dózisban fejtik ki. Azonos kísérleti körülmények között a Betamethasone (alkohol vagy foszfát) mintegy 0,05—0,1 mg/testsúlykg dózisban, míg a hidrokortizon-acetát és a metilprednizolon 10—50 mg/testsúlykg dózisban hatásos. Ebben a kísérletben vizsgálva a legtöbb I általános képletű vegyület nem gátolja a mellékvese működését, nem csökkenti a csecsemőmirigy aktivitását és kedvezőtlen módon a testsúlyt, illetve legalábbis kevésbé, mint a legtöbb ismert hatásos szteroid. Az I általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a) az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó la általános képletű vegyületek - amely képletben R, és R2 jelentése a fenti — előállítására valamely XX általános képletű 2-bróm-60-fluor-17,21 -dihidroxi-pregna-1,4,9( 11 )-trién-3,20- -dion-17,21-diésztert — amely képletben Rj’ és R2’ jelentése —OQ’ csoport és Q’ 2—9 szénatomot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
