175369. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-dehidro androsztán-származékok előállítására
9 175369 10 az elegyet 1,25 liter benzollal hígítjuk. A vizes réteget elválasztjuk, és az oldatot két ízben benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos kivonatokat 3 ízben sorban 5%-os vizes nátriumhidrogénszulfit-oldattal, vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Az oldatot szárazra bepároljuk, és metilénklorid és metanol elegyéből átkristályosítjuk. 17,0 g 3j3-hidroxi-16-metil-17-jód-androszta-5,16-diént kapunk. Olvadáspontja 197,5—199°. Molekulacsúcs a tömegspektrumban (m/e): 412. c) 4,5 g 30-hidroxi-16-metil-l 7-jód-androszta-5,16-dién 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához részletekben 3 g nátriumot, majd keverés közben 9 ml, 96%-os etanolt adunk. További 3 óra alatt 30 ml etanolt csepegtetünk az oldathoz, a nátrium teljesen eltűnik. Az oldatot szárazra bepároljuk, és a maradékot 200 ml metilizobutilketonban feloldjuk. Az oldatot 3 ízben sorban vízzel, 5%-os vizes nátriumhidrogénszulfit-oldattal és vízzel mossuk, majd ismét szárazra bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk, 3,15 g, kissé szennyezett 30-hidroxi-16-metil-androszta-5,16-diént kapunk, amely kevés metanolt tartalmaz. Heptánból átkristályosítva 1,60 g tiszta terméket kapunk. Olvadáspontja 135—136°. Molekulacsúcs a tömegspektrumban (m/e): 286. d) 2,87 g 30-hidroxi-16-metil-androszta-5,16-diént és 2,15 g alumínium-izopropoxidot 90 ml toluol és 15 ml N-metil-piperidion-4-on elegyében együtt desztillálunk. Három óra múlva az oxidáció befejeződik, a reakcióelegyet lehűtjük, és hozzáadunk metilizobutilketont és híg sósavat. A szerves réteget elválasztjuk, és 3 ízben sorban 5%-os vizes sósavval, vízzel, 1 mólos vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. Ezután az oldatot bepároljuk. A kapott olajat kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk, és 2% acetont tartalmazó toluollal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk, és a kapott kristályos maradékot metanolból átkristályosítjuk 1,74 g tiszta 16-metil-androszta-4,iő-dién-3-ont kapunk. Olvadáspontja 107-108°. Molekulacsúcs a tömegspektrumban (m/e): 284. A 3j3-hidroxi-16|-metil-androszt-5-én-17-ont a következő módon állíthatjuk elő: (i) 23 g 30-(2’-tetrahidropiraniloxi)-androszt-5-én-17-ont (dehidro-epi-androszteron-tetrahidropiraniléter) 630 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 31,5 ml dietiloxalátot, majd nitrogén-atmoszférában keverés közben kis részletekben ásványolajban 50%-os szuszpenzió alakjában hozzáadunk 10,5 g nátriumhidridet. A hozzáadás befejezése után a reakciókeveréket nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten éjjelen át tovább keverjük. Ezután a nátriumhidiid feleslegét 8 ml vízmentes etanol hozzáadásával elbontjuk, és a reakciókeveréket 8 ml ecetsavat tartalmazó 420 ml vízbe öntjük. A szerves réteget elválasztjuk, és a vizes fázist benzollal kétszer extraháljuk. A kivonatokat egyesítve, csökkentett nyomáson 50 ml-re be pároljuk, 150 ml heptán hozzáadására a termék kristályosán kiválik. A kristályokat szűréssel elválasztva és szárítva 21 g 3^(2’-tetrahidropiraniloxi)-16-(karbetoxi-hidroxi-metilén)- androszt-5-én-l7-ont kapunk. Olvadáspontja 124-125°. (ii) 5 g fenti termék 100 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 5 g porított káliumkarbonátot és 5 ml metiljodidot, és visszafolyatás közben 21 óra hosszat forraljuk, majd lehűtjük, és vákuumban bepároljuk. A száraz maradékhoz vizet adunk, metilizobutilketonnal extraháljuk, és a szerves kivonatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz maradékhoz hozzáadjuk 0,5 g nátriumnak 50 ml vízmentes etanollal frissen készült oldatát, és a reakciókeveréket visszafolyatás közben 30 percig forraljuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és metilizobutilketonnal extraháljuk. A szerves kivonatot bepároljuk, a maradékot 50 ml forró metanolban oldjuk, az oldathoz 3 ml 2 n sósavat adunk, a reakciókeveréket visszafolyatás közben 30 percig forraljuk, majd 2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, mire a termék kristályosán kiválik. A kristályokat szűréssel elválasztva, hideg metanollal mosva, szárítva és acetonból átkristályosítva 1,6 g tiszta 30-hidroxi-16£-metil-androszt-5-én-l 7-ont kapunk. Olvadáspontja 167-170°. Molekulacsúcs a tömegspektrumban (m/e): 302. 4. példa a) 10 g 3(3-{2’-tetrahidropiraniloxi)-androszt-5-én-17-ont a 3. példa i) és ii) pontjai szerint dietiloxaláital, majd etiljodiddal reagáltatva a 30-(2’-tetrah i d r o p i r a niloxi)-16-(karbetoxi-hidroxi-metilén)-androszt-5-én-17-on közbenső vegyületen át 3 g 30- -hidroxi-16£-etilandroszt-5-én-l 7-ont kapunk. Olvadáspontja 152—155°. Molekulacsúcs a tömegspektrumban (m/e): 316. bj 10 g 30-hidroxi-16|-etil-androszt-5-én-l 7-ont a 3. példa a), b), c) és d) pontjai szerint reagáltatva 3,1 g 16-etil-androszta-4,16-dién-3-ont kapunk. Olvadáspontja 104-105,5°. Molekulacsúcs a tömegspektrumban (m/e): 298. 5. példa a) A 3. példa i) és ii) pontjai szerint eljárva, 10 g 30-(2’-tetrahidropiraniloxi)-androszt-5-én-17-ont a 16-(karbetoxi-hidroxi-metiléo)-származékán át 1,2 g 30-hidroxi-16£-izopropil-androszt-5-én-17-onná alakítunk. Olvadáspontja 117—120°. Molekulacsúcs a tömegspektrumban (m/e): 330. b) A 3. példa a), b), c) és d) pontjai szerint eljárva, 10 g 30-hidroxi-16£-izopropil-androszt-5-én-17-ont 2,8 g 16-izopropil-androszta-4,16-dién-3-•onná alakítunk. A termék olvadáspontja 96—97°. Molekulacsúcs a tömegspektrumban (m/e): 312. 6. példa a) 22,5 g androszta-4,16-dién-3-on 560 ml metanollal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk 90 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
