175369. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-dehidro androsztán-származékok előállítására
s 175369 6 vegyületet - ebben a képletben Rt, R2, R4, Rs és R6 az I általános képletnél megadott jelentésű - a megfelelő VI általános képletű 4,5-oxído-származékká — ebben a képletben R1( R2, R4, R5 és R6 a már megadott jelentésűek - alakítunk például úgy, hogy iners szerves oldószerben, például metanolban hidrogénperoxiddal reagáltatjuk. Az így kapott VI általános képletű 4,5-oxido-származékot ezután ismert módon a megfelelő I általános képletű 4-halogén- vagy 4-hidroxi-származékká alakítjuk. Azokat az I általános képletű androsztán-származékokat, amelyek képletében R3 halogénatomot jelent, a megfelelő VI általános képletű 4,5-oxido-származéknak hidrogénhalogeniddel, például sósavval vagy hidrogénbromiddal végzett reakciójával állíthatjuk elő. Azokat az I általános képletű androsztán-származékokat, amelyek képletében R3 hidroxilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy VI általános képletű 4,5-oxido-származékot híg ásványi savval, például híg kénsavval vagy híg perklórsawal hidrolizálunk. A találmány szerinti eljárás további, d) változata értelmében azokat az I általános képletű androsztán-származékokat, amelyek képletében R4 halogénatomot jelent, úgy állítjuk elő, hogy először egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 hidrogénatomot jelent, (IB képlet), a megfelelő VII általános képletű 3-alkoxi-A3’5- -származékká — ebben a képletben Rí, R2, R3, Rs és R6 a már megadott jelentésűek, és R8 kevés szénatomos allai-, előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent — alakítunk úgy, hogy egy HC(ORg)3 általános képletű ortoformiáttal — ebben a képletben Rg a fenti jelentésű — alkalmas oldószerben, például dioxánban reagáltatjuk. A reakciót savakkal, például p-toluolszulfonsawal katalizáljuk. Hogy olyan I általános képletű androsztán-származékot kapjunk, amelynek képletében R4 halogénatomot jelent, ezután a VII általános képletű származékot egy halogénamiddal, például N-halogénacetamiddal vagy N-halogén-szukcinimiddel, alkalmas oldószerben, például acetonban reagáltatjuk. Ekkor a halogénatom bevitelét a 6-helyzetbe az I általános képletű androsztán-származék 3-alkoxi-A3,s-szerkezetének 3-oxo-A4-szerkezetté való átalakulása kíséri. Ennek a reakciónak eredménye rendszerint az, hogy az I általános képletű 6-halogén-androsztán-származék főleg ^-konfigurációjú. A megfelelő 6a-halogén-izomereket úgy kaphatjuk, hogy a 6|3-halogén-származékot a fenti leírt módon 3-enoléterré alakítjuk, majd a 3-enolétert tömény ásványi savval, például sósavval reagáltatjuk. Ilyen módon a 3-alkoxt-A3,5-6-klór-származékot a megfelelő I általános képletű 3-oxo-A4 -6a-klór-androsztán-származékká alakítjuk. További kettős kötést az l(2)-helyzetbe vagy a 6(7)-helyzetbe vagy kettős kötéseket mindkét helyzetbe a fent leírt eljárások különböző szakaszai során ismert módon vihetünk be, és így a megfelelő A1-, A6- vagy A1’6-származékokat kapjuk. Például további kettős kötést olyan II általános képletű 17/3-hidroxi-származékba vagy I általános képletű 16-dehidro-androsztán-szarmazékba vihetünk be, amelynek 1(2)- és 6(7)-helyzetei közül legalább az egyik telített. A 6(7)-helyzetbe a kettős kötést klóranilinnal reagáltatva vihetjük be, előnyösen úgy, hogy a vegyületet és a klóranilint oldószerben, például terc-butanolban, jégecet jelenlétében melegítjük. Az l(2)-helyzetbe kettős kötést 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal oldószerben, például benzolban vagy dioxánban vihetünk be. A kettős kötéseket az l(2)-helyzetbe és a 6(7)-helyzetbe egyidejűleg úgy vihetjük be, hogy először a megfelelő 3-oxo-A4-vegyületet az előbbiekben leírt módon a megfelelő 3-alkoxi-A3’5-származékká alakítjuk. Ezután az enoléter a fent leírt módon 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal a megfelelő 3-oxo-A1,4,6-származékká alakítható. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti I általános képletű vegyületek előállítását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa a) 20 g 1 7/3-hidroxi-androszta-l,4-dién-3-on ■120 ml vízmentes piridinnel készült oldatához keverés és —5°-on való hűtés közben úgy adunk hozzá 12 ml metánszulfonilkloridot (mezilkloridot), hogy a reakciókeverék hőmérséklete 0° alatt maradjon. A hozzáadás befejezése után a jégfürdőt eltávolítjuk, és a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakció teljessé válása után a reakciókeveréket 1,5 liter vízbe öntjük, a kivált terméket szűrőn elválasztjuk, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A kapott 25 g nyers 17/3- -meziloxi-androszta-l,4-dién-3-ont a továbbiakban tisztítás nélkül használjuk fel. b) 25 g 170-meziloxi- an dr oszt a-1,4-dién-3-on és 28 g lítiumklorid 280 ml dimetilformamiddal készült oldatát nitrogén-atmoszférában keverés közben 130°-on melegítjük, majd 15 perc múlva 50°-ra lehűtjük, és 3 liter vízbe öntjük. Az olajosán kivált csapadékot metilizobutilketonban oldjuk, és a szerves oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot ezüstnitráttal itatott kovasavgélen kromatografálással tisztítjuk (12% ezüstnitrátot tartalmazó 1600 g kovasavgélt és az eluálásra 2% acetont tartalmazó toluolt használunk). A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, 25%-os ammóniumhidroxid-oldattal és vízzel- mossuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A bepárlási maradékot metanolból átkristályosítva 4,3 g tiszta androszta-l,4,16-trién-3-ont kapunk. Olvadáspontja 123-125°. Molekulacsúcs a tömegspektrumban (m/e) 268. 2. példa Az 1. példa a) és b) pontjaiban leírt eljárást követve, a következő 170-hidroxi-androsztán-származékok 10-10 g mennyiségét a megfelelő 17- -mezilátokon át az I. táblázatban felsorolt megfelelő androszt-16-énekké alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
