175369. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-dehidro androsztán-származékok előállítására
3 175369 4-androgén hatásuk van, viszont szisztémás anti-androgén hatásuk nagyon gyenge, vagy teljesen hiányzik. A vegyületek toxicitása nagyon csekély (egerekben az intraperitoneálisan meghatározott akut toxicitás LD50 = 1000mg/kg fölött van), és mentesek a progeszteron- és kortikoszteroidszerű és anti-gonadotropin hatásoktól. A vegyületek különféle bőrgyógyászati rendellenességek, például pattanások, korpásodás, androgén hajhullás és kopaszság kezelésére használhatók. Az I általános képletű 16-dehidro-androsztán-származékokat az analóg vegyületek előállítására szokásosan használt ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás egyik a) változata szerint az I általános képletű androsztán-származékokat, ha R3 hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű 170-hidroxi-androsztán-származékot a 16(17)-helyzetben dehidratálunk — ebben a képletben Rí, R2, R5 és R^ a fenti jelentésüek, R4 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, vagy R4 és R5 együtt egy metüéncsoportot alkotnak, és ha a 6(7)-helyzetben kettős kötés van, akkor R4 halogénatomot is jelenthet, és a 16-helyzetű hullámvonal azt jelenti, hogy minden 16- helyzetű alkilszubsztituens a- vagy ^-konfigurációjú lehet. A dehidratálást például úgy hajthatjuk végre, hogy a II általános képletű 17-hidroxi-androsztán-származékot ismert módon alkánszulfonilhalogeniddel, például mezilkloriddal reagáltatva a megfelelő 17- alkánszulfoniloxi-származékká alakítjuk. Ezt a reakciót előnyösen iners szerves oldószerben, szerves bázis, például piridin jelenlétében hajtjuk végre. A keletkezett 17-alkánszulfoniloxi-származékot ezután alkalmas szerves oldószerben, például dimetilformamidban, lítiumklorid jelenlétében melegítve I általános képletű 16-dehidro-androsztán-származékká alakítjuk. Egyes II általános képletű 17-hidroxi-androsztán-származékok ismert vegyületek. Azokat a II általános képletű 17-hidroxi-származékokat, amelyek képletében R6 alkilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy III általános képletű vegyületet — ebben a képletben R’ védőcsoportot, például 2-tetrahidropiranil-csoportot jelent,— a megfelelő 16-(karbetoxi-hidroxi-metilén)-származékká alakítjuk. Ezt a reakciót úgy hajthatjuk végre, hogy egy III általános képletű vegyületet iners szerves oldószerben, például benzolban, erős bázis, például nátriumhidroxid jelenlétében dietiloxaláttal reagáltatjuk. Ezután a )6-(karbetoxi-hidroxi-metilén)-származékot egy R6 ’J általános képletű alkiljodiddal - ebben a képletben R6’ 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent - alkilezzük. Ezt a reakciót előnyösen alkalmas oldószerben, például acetonban, bázis, például káliumkarbonát jelenlétében hajtjuk végre. A reakció befejeződése után a védőcsoportot például sósavval el kell távolítani. Az így kapott 3j3-hidroxi-16-alkil-androszt-5-én-17-on-származékot ezután oxidációval, például Oppenauer-módszere szerint, alkalmas oldószerben, például ciklohexanonban alumínium-izopropoxiddal reagáltatva a megfelelő 3-oxo-A4 -származékká alakítjuk. Az így kapott 16-alkil-androszta-3,i7-dion-származékot szelektíven a megfelelő II általános képletű 170-hidroxi-androsztán-származékká redukáljuk. A redukciót például nátriumbórhidriddel metanolban, szobahőmérsékletnél alacsonyabb, előnyösen 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárás egy másik b) változata szerint az I általános képletű androsztán-származékokat úgy állítjuk elő, hogy előbb egy IV általános képletű dehidro-epi-androszteron-származékot — ebben a képletben R6 a fenti jelentésű — a megfelelő V általános képletű 16-dehidro-származékká alakítunk - ebben a képletben R6 a fenti jelentésű, és R7 hidrogénatomot jelent -, majd a kapott 16-dehidro-származékot oxidációval I általános képletű androsztán-származékká alakítjuk. Egyes IV általános képletű dehidro-epi-androsztán-származékok ismert vegyületek, azokat a származékokat, amelyek képletében R6 alkilcsoportot jelent, az előzőekben leírt eljárás szeirnt a dehidro-epi-androszteron alkilezésével állíthatjuk elő. Hogy olyan V általános képletű 16-dehidro-származékot kapjunk, amelynek képletében R7 hidrogénatomot jelent, előbb a IV általános képletű dehidro-epi-androszteron-származékot 17-hidrazonná alakítjuk. Ezt a reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a IV általános képletű vegyületet hidrazinhidrát 96%-os, etanollal készült oldatával visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a 17-hidrazon-származékot iners szerves oldószerben, például benzolban, jóddal reagáltatva a megfelelő 17-jód-származékot kapjuk. A kapott V általános képletű 17-jód-származékot redukcióval, például nátrium és vízmentes etanol segítségével a megfelelő 17-hidrogén-származékká alakíthatjuk, így olyan V általános képletű 16-dehidro-származékot kapunk, amelynek képletében R7 hidrogénatomot jelent. Az V általános képletű 16-dehidro-származékokat, amelyek képletében R7 hidrogénatomot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy a IV általános képletű dehidro-epi-androszteron-származékot tozilhidrazinnal reagáltatva a megfelelő 17-tozil-hidrazonná alakítjuk, majd a tozilhidrazon-csoportot bázissal, például metillítiummal eltávolítjuk. Az ismertetett eljárások bármelyikével előállított V általános képletű 3-hidroxi-As-16-dehidro-származékokat a megfelelő I általános képletű 3-oxo-A4-16- dehidro-androsztán-származékká oxidációval, például az előbbiekben említett Oppenauer-módszer szerint alakíthatjuk, majd kívánt esetben ismert módon az 1(2)-, illetve 6(7)-helyzetbe egy, illetve több kettős kötést vihetünk be. A fentiekben leírt eljárások bármelyike szerint kapott I általános képletű 16-dehidro-androsztán-származékokat arra is használhatjuk, hogy további szubsztituensek bevitelével és/vagy további kettős kötések kialakításával egyéb I általános képletű 16-dehidro-androsztán-származékokat állítsunk elő az alábbiakban ismertetett módon. A találmány szerinti eljárás egy másik, c) változata értelmében azokat az I általános képletű androsztán-származékokat, amelyek képletében R3 halogénatomot vagy hidroxil-csoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy először egy IA általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
