175361. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-szulfonil-5(6)-szubsztituált-benzimidazolok előállítására
9 175361 10 Ha az 1. példa szerinti eljárást oly módon ismételjük meg, hogy 11,1 ml n-butil-magnézium-bromidot 80 ml tetrahidrofurános és 2,05 g 1 -dimetil-amino - szulfonil-2-amino-6-benzoil-benzimidazolt 90 ml tetrahidrofurános oldatát használjuk, a termék 1,7 g fehér hab formájú 1-dimetil-amino-szulfonil-2 - amino-6- (a-hidroxi-a-n-butil-benzil)-benzimidazol. m/e 402. 15. példa 16. példa Ha a 2. példa szerinti eljárást oly módon ismételjük meg, hogy 402 mg 1-dimetil-amino-szulfonil- 2 -a mino-6- (a-hidroxi-a-n-butil-benzil)-benzimidazolt, 20 ml kloroformot, 234 mg p-toluol-szulfonsavat és 100 ml kloroformot használunk, a termék 302 mg l-dimetil-amino-szulfonil-2-amino-6- (a-n-butüidén-benzil)-benzimidazol, m/e 384. 17. példa Ha a 8. példában megadott eljárást ismételjük meg, 1,0 g l-izopropilszulfonil-2-amino-6- (a-hidroxi-a-izopropilbenzil)-benzimidazolt, 75 ml kloroformot és 600 mg p-toluolszulfonsavkloridot visszafolyatás közben forralva, 850 mg 1-izopropilszulfonil-2-amino-6- (a-izopropilidén-benzil)-benzimidazolt kapunk, m/e 369, UV-spektrum (CH3OH): X2i3 e 34.700, X2 5 8 £ 14.800, X28o £ 4.400. 18. példa Ha a 8. példában megadott eljárást ismételjük meg, 602 mg l-dimetilaminoszulfonil-2-amino-6- (a-hidroxi-a-n-propilbenzil)-benzimidazolt, 20 ml kloroformot és 362 mg p-toluolszulfonsavat használva, 93 mg l-dimetilaminoszulfonil-2-amino-6- (a-n-propilidén-benzil)-benzimidazolt kapunk. Analízis: C! 9H24N402S összegképletre: számított: C =61,60, N = 15,12, H =5,99, talált: C =61,53, N = 15,01. H =6,14, 19. példa 5 g (13,1 mmól) l-ciklohexilszulfonil-2-amino-6-benzoil-benzimidazol 200 ml tetrahidrofurános oldatához nitrogénatmoszférában gyors csepegtetéssel 84 ml etillitiumot adunk. A reakciót jégfürdőn végezzük, majd a reakció befejeztével az oldatot 25 hőmérsékletre hagyjuk melegedni, anélkül, hogy a jégfurdőt eltávolítanánk, majd ezen a hőmérsékleten tartjuk további 2,5 órán át. A reakcióelegyet ezután 5 órán át keveijük, majd vízzel hígítjuk, és a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk. A terméket ezután kétszer kloroformmal extraháljuk, telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szűrés után 4,1 g 1 -ciklohexilszulfonil-2-amino-6- (a-hidroxi-a-etil-benzil)-benzimidazolt kapunk. Analízis: C22H26N303S összegképletre: számított: C = 63,90, H =6,58, N = 10,16, talált: C = 64,77, H =7,09, N = 9,38. 20. példa 3,6 g (8,74 mmól) l-ciklohexilszulfonil-2-amino-6- (a-hidroxi-a-etilbenzil)-benzimidazol 125 ml kloroformmal készített oldatához 2 g p-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, és 12 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A keletkezett terméket telített nátriumkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárítás után 5,25 g habos 1 -ciklohexilszulfonü-2-amino-6- (o-etüidén-benzü)-benzimidazolt kapunk. Analízis: C22H24N302S összegképletre: számított: C =66,81, H =6,37, N = 10,62, talált: C =66,58, H =6,46, N = 10,38. Az I általános képletű vegyületek széles spektrumban fejtenek ki antivírusos hatást. Különlegesen hatásosak nemcsak az echo vírus, a Mengó, Coxsackie (A9, 21, B5), polio (I, II, III típusok), vagy a rhinovírus növekedésének megakadályozásában, de az influenza vírusok különböző típusait is gátolják, így az Ann Arbort, a Maryland B-t, a Hong Kong A-t, Pr-8a-t és a Taylor C-t (A, B típusok). Az I általános képlet körébe tartozó vegyületek vírusnövekedésgátló hatását in vitro a plak szupressziós teszttel demonstráljuk, hasonlóan az Applied Microbiology 9(1), 66—72 (1961) számában Siminoff által leírtakhoz. Az egyes kísérleteket az alábbiakban részletezzük. Az I általános képletű vegyületeket az alábbi módszerekkel próbáltuk ki. Vizsgálati módszerek Afrikai zöldmajom vesesejteket (BSC-1) vagy Hela sejteket (5-3) tenyésztettünk 25 mB-es Falcon lombikokban 37 °C-on, 199-es táptalajban 5% inaktivált fötális szarvasmarha szérumban (FBS), penicillinben (150 egység/ml) és sztreptomicinben (150mcg/ml). Mikor összefüggő monorétegek keletkeztek, a felülúszót eltávolítottuk, és 0,3 ml vírust (echo, Mengo, Coxsackie, polio vagy rhinovírus) adtunk minden lombikhoz, megfelelő hígításban. Szobahőmérsékleten egy órás abszorpció után a fertőzött sejteket befedtük 1 rész 1%-os Ionagar No. 2. és egy rész FBS-t, penicillint és sztreptomicint tartalmazó 199-es táptalajjal, melyben a gyógyszer 100, 50, 25, 12, 6, 3 és 0 mikrogramm/milliliter (meg/ml) koncentrációban volt jelen. A gyógyszert nem tartalmazó lombik a vizsgálat kontrolijául szolgált. A szulfonil-benzimidazol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
