175345. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 15-hidroxi 16S- és 16R- alkil-proszt-5-én-13-insavszármazékok előállítására
17 175345 18 a szerves fázishoz adjuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes ammónium-szulfát oldattal semleges kémhatás eléréséig mossuk, majd szárazra pároljuk, amikoris 5 g 5|3-(r£,2’£-dibróm-3’£-hidroxi- 4’S-metil-oktán-1 ’-il) '-2a,4a-dihidroxi-ciklopentán-la-ecetsav- 7-lakton-p-fenil-benzoátot kapunk. E nyersterméket feloldjuk 42 ml benzol-dimetil-szulfoxid (75 :25) elegyben, és az oldatot 5 g diciklohexil-karbodiimiddel és piridin-trifluor-acetát 75 :25 arányú benzol-dimetil-szulfoxid elegyben készült, 7,26 ml mennyiségű oldatával kezeljük. 3 óra múltán a vegyszer feleslegét 3,18 g oxálsav-dihidrát 7 ml metil-alkoholban készített oldatának hozzáadásával elbontjuk. A reakciókeveréket 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel és benzollal hígítjuk. A rendszert most szüljük, elválasztjuk a szerves fázist, amelyet vízzel semleges kémhatás eléréséig mosunk, majd szárazra párolunk. Ily módon 4,8 g nyers 5/?-(l’l;,2’£-dibróm- 3 ’-oxo-4’S-metil-oktán-1 ’-il)-2a,4a-dihidroxi- ciklopentán-1 a-ecetsav-y-lakton-p-fenil-benzoátot kapunk. E vegyület 30 ml száraz benzolban készített oldatát 2,5 ml száraz piridinnel szobahőmérsékleten 8 órán át kezeljük. A szerves fázist ezután 40%-os citromsav oldattal, vízzel, nátrium-hídrogén-karbonát oldattal, majd ismét vízzel semlegességig mossuk, majd kis térfogatra pároljuk be. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és a diklór-metánnal végrehajtott eluálás után 1,98 g, 71-73 °C-on olvadó 5/3-(2’-bróm- 3’-oxo-4’S-metil-okt-l’-transz-r-enil)-2a,4a-dihidroxi- ciklopentán-la-ecetsav-7-lakton-p-fenil-benzoátot kapunk. E vegyület metil-alkoholban készített oldatát 400 mg nátrium-bór-hidrid 30 ml metil-alkoholba: készült és -15°C-ra előhűtött oldatába csepegtetjük. A reakciókeveréket 15 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 15%-os vizes ecetsavoldattal semlegesítjük, szárazra pároljuk, és a maradékot 250 g szilikagélen kromatografáljuk. A diklór-metánnal végrehajtott eluálás eredménye 1,3 g 5/3-(2’-bróm-3’S- hidroxi-4’S-metil-okt-l’-1 r ansz-1 ’-enil)-2a,4a-dihidro- ciklopentán-1 a-ecetsav-y-lakton-4-p-fenil-benzoát ([a]D = —74,6°, [a]3éS° =-338° /kloroformban/) és 0,38 g 5ß-(2’-bróm-3’R-hidroxi-4’S-metil-okt-r-transz-r-enil)- 2a,4a-dihidroxi-ciklopentán-lú-ecetsav-7- lakton-4-p-fenil-benzoát ([a]D = -91,6°, [a]34So = -416° /kloroformban/). 9. példa 0,31 g nátrium-hidrid száraz benzolban készített szuszpenziójához cseppenként adjuk hozzá 2,65 g dimetil-(2-oxo-3’R-metil-heptil)-foszfonát /fp. : 122-126°, 1 Hgmm nyomáson, [ajD =-20,5°, [a]3í5o = -114° (kloroformban)/ oldatát. A keveréket 1 órán át, a hidrogénfejlődés megszűntéig keverjük, majd 1,83 g N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá, és így előállítjuk a dimetil-(l-bróm- 2-oxo-3’R-metil-heptil)-foszfonát nátriumsó karbanionját. A keverést még 15 percig folytatjuk, majd a rendszerhez 20 ml benzolban oldott 3 g 5 ß-formil-2a,4a-dihidroxi-ciklopentán- ler-ecetsav-7-lakton-p-fenil-benzoátot adunk. A reakciókeveréket 25 perc múltán szüljük, a szerves fázist 5%-os vizes nátrium-dihidrogén-foszfát oldattal, majd vízzel semlegességig mossuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 80 g szilikagélen kromatografálva és diklór-metánnal eluálva 2,22 g 5/3-(2’-bróm-3’-oxo-4’R-metil-okt-1 ’-transz-l’-enil)-2a,4a-dihidroxi-ciklopentán- 1 a-ecetsav-7-lakton-p-fenil-benzoátot kapunk, amely a metil-alkoholból végrehajtott kristályosítás után 110-111 °C-on olvad. [a]D = -108 °C (kloroformban). Hasonló módon, de az 5(3-formil-2a,4a-dihidroxi-ciklopentán- la-ecetsav-7-lakton más észteréből, így formiátjából, acetátjából, propionátjából vagy p-fenil-benzoátjából indulva ki, még a következő 2 a,4o-dihidroxi-ciklopen tán-1 o-ece tsa v- 7-laktonok megfelelő észtereit — különösen a 4-p-fenil-benzoátot - állítjuk elő: 50-(2-bróm-3’-oxo-4’S-metil-non-r-transz-l’-enil), op.: 100-102 °C, 5/l-(2’-bróm-3’-oxo-4’R-metil-non-l ’-transz-l’-enil)-, M+ m/e 554,552 5/3-(2’-bróm-3’-oxo-4’S,R -metil-non-1 ’-transz-l’-enil), M+ m/e 554, 552 5j3-(2’-bróm-3’-oxo-4’S,R-metil-okt-r-transz-l’-enil), Md = -92° (CHCI3) 5/3-(2’-bró m-3 ’-oxo-dec-1 ’-transz-1 ’-enil)M+ m/e 554, 552, 5^-(2’-bróm-3’-oxo-4’S,R-metil-dec-l ’-transz-1 -Ciliig, M+ m/e 568, 566 5^-(2’-bróm-3’-oxo-okt-l ’-en-1 ’-enil). M+ m/e 526, 524. Az így kapott észterek szerkezetét a mágneses magrezonancia (NMR) színképekkel jellemeztük: l’H (proton) 6,92-6,96 5 (d) JAB =9 Hz. 10. példa 3,8 g 5(5-(3’-oxo-4’R-metil-okt-l’-transz-1 ’-enilj-2a,4o-dihidroxi-ciklopentán-la-ecetsav-7-laktonp-fenilbenzoát (op.: 75—77 °C, [a]D = -152°) metil-alkoholban készült oldatát 0,8 g nátrium-bór-hidrid metil-alkoholos, —15 °C-ra előhűtött oldatába csepegtetjük. 15 perces keverés után a vegyszer feleslegét nátrium-dihidrogén-foszfát telített vizes oldatának hozzáadásával elbontjuk, majd az oldatot kloroformmal extrahálva 3,82 g 5/M3’(-hidroxi-4’R-metil-okt-1 ’-transz-1 ’-enil)- 2a,4a-dihidroxi-ciklopentán-la-ecetsav-7-lakton-p- fenil-benzoátot (a két epimer 3’S és 3’R alkohol keveréke) kapunk. E keverékből 3 g-ot benzolon szárítunk, és feloldunk 45 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd az oldatot egy éjszakán át, szobahőmérsékleten 7,13 g pirrolidon-2-hidrotribromiddal kezeljük. A dietil-éterrel végzett hígítás után a rendszerből kivált szilárd anyagot szűrjük, és a szűrletet ammónium-szulfát telített vizes oldatával, majd vízzel semlegességig mossuk, végül szárazra pároljuk. A kapott 4,05 g mennyiségű 50-(rj,2’£-dibróm-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
