175345. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 15-hidroxi 16S- és 16R- alkil-proszt-5-én-13-insavszármazékok előállítására
19 175345 20 3’?-hidro\i-4’R-metil-okt-l ’-transz-1 ’-enil)-2û,4a- dili i droxi-ciklopentán- 1 a-ecetsav-7-lakton-4-p-fenil-benzoátot benzolon szárítjuk, és 35 ml 75 : 25 arányú benzol-dimetil-szulfoxid elegyben oldjuk, majd az oldathoz 4,05 g diciklohexil-karbodiimidet és 6,6 ml, 75 :25 arányú benzol dimetil-szulfoxid elegyben készült piridin-trifluor-acetát oldatot adunk. Ezt a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, majd a vegyszer feleslegének elbontására 5,4 ml metil-alkoholban oldott 2,47 g oxálsav-dihidrátot adunk hozzá. A reakciókeveréket most 90 ml víz és 45 ml benzol között megosztjuk, szűrjük, a szerves fázist semlegességig mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon 4,1 g nyers 5ß-(l’i|,2’i;-dibr0m-3’- oxo-4’R-metil-okt-1 ’-transz-r-enil)-2a,4a-dihidroxi- ciklopentán-la-ecetsav-y-lakton-4-p-fenil-benzoátot kapunk. Ezt a terméket benzolban oldjuk, és szobahőmérsékleten, 6 órán át 1,68 g vízmentes trietil-aminnal kezeljük. A reakciókeveréket ezután 40%-os citromsav oldattal és vízzel semlegességig mossuk, majd szárazra pároljuk, amikoris 3,5 g nyers 5ß-(2’br0m-3’-oxo-4’R-metil- okt-l’-transz-l’enil)-2a,4a-dihidroxi-ciklopentán- la-ecetsav-7-lakton-p-fenil-benzoátot kapunk. A nyerstermék kristályosítása 2,6 g tiszta vegyületet eredményez, amelynek olvadáspontja 107—110 °C. Ugyanezt a vegyületet kapjuk meg akkor is, ha 2,3 g (0,5 x 10'3 mól) 5ß<3’-oxo-4’R-metil-okt-l’ -transz-1 ’- enil)-2a,4a-dihidroxi-ciklopentán-la-ecetsav-7-laktont 30 ml száraz tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten, 3 órán keresztül 2,85 g (0,5 x 10"3 mól) pirrolidon-hidrotribromiddal kezelünk. A reakciókeveréket ekkor vízmentes éterrel hígítjuk, a pirrolidon-hidrobromidot szűréssel eltávolítjuk, a szerves réteget ammónium-szulfát telített vizes oldatával semleges kémhatás eléréséig mossuk, ! nátrium-szulfáton szárítjuk. a szerves oldószereket vákuumban eltávolítva V'2g nyers 5f3-(3’-oxo-l’£,2’|-dibróm-4’R-metil- okán-1 ’-il)-2a,4a-dihidroxi-ciklopentán-la-ecetsav- 7-laktont kapunk, amelyet 15 ml vízmentes benzolban oldunk, majd szobahőmérsékleten 3 órán át 0,1 g száraz piridinnel kezelünk. A reakciókeveréket ezután benzollal hígítjuk, rendre 1 N kénsavoldattal, vízzel 5%-os vizes nátrium i ti drogén-karbonát oldattal, majd ismét vízzel semlegességig mossuk, szárítjuk, végül vákuumban szárazra pároljuk. A metil-alkoholból végrehajtott kristáivosítás után 2,21 g (82,3%-os hozam) menynyiségben kapjuk meg a 109,5—111 °C-on olvadó 4’R-metil-2’-bróm-transz-enont. 11. példa 300 mg nátrium-bór-hidrid 35 ml metil-alkoholban készített és -15----20 °C hőmérsékletre előhűtött oldatához hozzáadjuk 4,3 g 5ß-(2’-bröm-3’-oxo-4’R-metil-okt-l ’-transz- 1 ’-enil)-2a,4a-dihidroxi- c i k lopentán-1 a-ecetsav-7- lakton-4-p-fenil-benzoát 30 ml metil-alkoholban készült oldatát. A redukció 30 perc alatt teljessé válik, amikor is a felesleges vegyszert 3,3 ml 15%-os vizes ecetsavoldattal elbontjuk. A reakciókeveréket vákuumban 5—8 ml térfogatra pároljuk be, majd víz és diklór-etán között megosztjuk. Elválasztjuk a szerves fázist, azt semlegességig mossuk, szárítjuk, és 7-8 ml térfogatra sűrítjük. A maradékot ezután 800 g szilikagélen kromatografáljuk, és 95 : 5 arányú diklór-metán-dietil-éter eleggyel eluáljuk. Az első frakció 2,72 g 5ß-(2’-br0m- 3’S-hidroxi- 4’R-metil-okt-l’-transz-l ’-enil)-2a,4a-dihidroxi-ciklopentán- la-ecetsav-7-lakton-4-p-fenil-benzoátot tartalmaz — [a]D = —59° (kloroformban) - míg a második frakció 1,24 g mennyiségű megfelelő 3’R-epimer /az izopropil-éterből végrehajtott kristályosítás után op.: 87—88 °C, [a]D = —82° (kloroformban)/. 12. példa A megfelelő 2’-bróm-2' oxo-származékokból kiindulva, az 1 — 11. példákban ismertetett módon, éterben cink-bór-hidriddel végrehajtott redukcióval (a 6. példában leírt módszerrel) vagy nátrium-bór-hidrides redukcióval (all. példában leírt módszerrel), a szilikagélen végzett kromatográfiás elválasztás után (az alkoholkeverék mennyiségére vonatkoztatva 1 : 100—1 :250 arányban alkalmazva a szilikagélt és az eluáláshoz díklór-metánt vagy diklór-metán-dietil-éter elegyet használva) a következő alkoholokat állítjuk elő: dl-5ú-(2’-bróm-3’S-hidroxi-okt-r-transz-l ’-enil)-2fv,4a-dihidroxi-ciklopentán-1 a-ecetsa. -7-lakton-4-acetát, M+ m/e 390, 388, dl-50-(2’-bróm-3’R-hidroxi-okt-l ’-transz-1 ’-enil-2a)4a-dihidroxi-ciklopentán-1 a-ecetsav-7-lakton-4-acetát, M+ m/e 390, 388, majd ezekből az alábbi 2a,4a-dihidroxi-ciklopentán-1 a-ecetsav- 7-lakton-4-p-fenil-benzoátokat : 5ß-(2’-br0m-3’S-hidroxi-okt-l ’-transz-1’-enil és ennek 3’R-epimerje, 5ß-(2’-br0m-3’S-hidroxi-4’S-metil-okt-l’-transz-l’-enil) — [“Id - -74,6° (kloroformban) és ennek 3’R-epimerje - [a]D = -91° (kloroformban), [a]D= -59° (CHCI3), 5/3-(2’-bróm-3’S-hidroxi-4 ’R-metil-okt-1’-transz-l’-enil)- és ennek 3’R-epimeije, op.: 87-88 °C [a]D= -82°(CHC13), 5ß^2’-br0m-3’S-hidroxi-4’S-metil-non-l ’-transz-l’-enil) — [a]D = —78° (kloroformban) — és ennek 3’R-epimerje /[a]D = -96° (kloroformban), 5ß-( 2 ’-b ró m-3 ’ S-hidro xi-4 ’ R-me til-non-1’-transz-l’-enil)— [a]D = -64°(kloroformban) - és ennek 3,R-epimerje - [a]D = -88° (kloroformban), 5/3-(2’-bróm-3’S-hidroxi-dec-l ’-transz-1 ’-enil) — [a]D = -98° (kloroformban) - és ennek 3’R-epimerje, valamint a 2/3,4a-dihidroxi-ciklopentán-1 ß-ecetsav- 7-lakton következő 4-p-fenil-benzoátjait: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
