175345. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 15-hidroxi 16S- és 16R- alkil-proszt-5-én-13-insavszármazékok előállítására
15 175345 16 az oldatot keverés közben 620 mg vízmentes kálium-karbonáttal kezeljük. A rendszert 2 óra múltán 15%-os vizes ecetsavoldattal semlegesítjük, vákuumban kis térfogatra sűrítjük, majd benzollal ismét felvesszük. A szerves fázist semleges kémhatás eléréséig mossuk. Az oldatot szárazra párolva 1,45 g nyers 5(3-(2’-bróm-3’S- h i d roxi-non- 1 ’-transz- l’-enil)-2a,4a-dihidroxi-ciklopentán-la-ecetsav-7-laktont kapunk, amelyet vízmentes benzolban oldunk, és szobahőmérsékleten 1,45 ml 2,3-dihidro-piránnal és 15 mg p-toluolszulfonsawal reagáltatunk. 2 óra elteltével a benzolos fázist 5%-os vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, és kis térfogatra sűrítjük. A maradékot szilikagélen kromatografálva és ciklohexánnal, valamint ciklohexán-etil-acetát oldószereleggyel eluálva, olaj alakjában 2,1 g 5(3-(2’-bróm-3’S-hidroxi-non-1 ’-transz-1 '-enil)-2a,4a- dihidroxi-ciklopentán-la-ecetsav-7-l akton-4,3 ’-bisz-THP-étert kapunk. [a]D = -16,9°, [a]365° = -38,8° (kloroformban.) Ugyanilyen módon, de a 3’R-izomerből kiindulva állítjuk elő az ugyancsak olaj alakjában megjelenő 5|3-(2’-bróm- 3’R-hidroxi-non-l’transz-l’-enil)-2a, 4a-dihidroxi- ciklopentán-la-ecetsav-7-lakton-3,- 4-bisz-THP-étert. [a]D=+16,9°, [a]36so=+56,6° (kloroformban). 7. példa 1,5 g 5,d-hidroxi-metil-2/3,4a-dihidroxi-ciklopentán-1(3- ecetsav-7-lakton4-p-fenil-benzoát 22 ml 75 :25 arányú benzol-dimetil-szulfoxid elegyben készített oldatát szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük 2,66 g diciklohexil-karbodiimiddel és piridin-trifluor-acetát benzol-dimetilszulfoxidos (75 :25) oldatának 4,35 mi mennyiségével. Ez bbi oldatot úgy állítjuk elő, hogy 1 ml trifluor-ecetsavat és 2 ml piridint 75 :25 arányú benzolciimetil-szulfoxid eleggyel 25 ml térfogatra hígítunk. A vegyszer feleslegét 1,62 g oxálsav-dihidrát 3,5 ml metil-alkoholban készített oldatával elbontjuk. A reakciókeveréket 30 perc múltán 58 ml vízzel és 25 ml benzollal hígítjuk és szűrjük. A szerves fázist semleges kémhatás eléréséig mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd kis térfogatra pároljuk e, amikoris kb. 1,5 g 5a-formil-2(3,4a-dihidroxi-ciklopentán-l(3-ecetsav- 7-lakton-4-p-fenil-benzoát (c . ' 58-160 °C, [a]D = —18,6° (kloroformban) benzolos oldatát kapjuk, amelyet aldehid-oldatnak nevezünk 194 mg, ásványolajban diszpergált 80%-os nátrium-hidrid benzolos szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 1,62 g dimetil-(2-oxo-oktil)-foszfonát 5 ml benzolban készült oldatát, és a rendszert közben a hidrogénfejlődés megszűntéig folyamatosan keverjük. Ezután 1,24 g N-bróm-kaprolaktámot adunk a reakciókeverékhez, és előállítjuk a dimetil-(l-bróm-2-oxo-oktil)-foszfonát karbanionját. 15 perc múltán hozzáadjuk a fent leírt módon készített aldehid-oldatot, és a reakciókeveréket még 15 percig keverjük. A szerves fázist szűrjük, 5%-os vizes nátrium-dihidrogén-foszfát oldattal és vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva és 80 :20 arányú ciklohexán-etil-acetát eleggyel eluálva, 1,1 g 5a-(2’-bróm-3’-oxo-non-l’-transz-r-il)-2(3,4a-dihidroxi-ciklopentán- l(3-ecetsav-7-lakton-4-p -fe n il-benzoátot kapunk, amely 108-109°C-on olvad. Bróm-szukcinimidet használva brómozószerként és reakciópartnerként dimetil-(2-oxo-heptil)-foszfonátot dimetil-(2-oxo-3S-metil-heptil)-foszfonátot dimetil-(2-oxo-3S-metil-oktil)-foszfonátot vagy dimetil-(2-oxo-nonil)-foszfonátot alkalmazva a dimetil-(2-oxo-oktil)-foszfonát helyett, a fent ismertetetthez hasonló módon még a következő a,/3-telítetlen keton-4-p-fenil-benzoátokat állítjuk elő: 5a-(2’-bróm-3’-oxo-okt-l ’-transz-l’-enil) -2/3, |4a-dihidroxi-ciklopentán-l (3- -ecetsav-7-lakton (l’H 6,945 JAB = 9 Hz), 5a-(2’-bróm-3’-oxo-4’S-metil-okt-l’-transz-1 ’-enil)-2/3,4a-dihidroxiciklopentán-1 (3-ecetsav-7-lakton (l’H 6,918 JAB = 9 Hz), 5a-(2’-bróm-3’-oxo-4’-metil-non-l ’-transz-1 ’-enil)-2(3,4a-dihidroxi-ciklopentán-1 ß-ecetsav-y-lakton (l’H 6,925 JAB =9 Hz), 5a-(2’-bróm-3’-oxo-non-r-transz-l ’-enil)-2(3,4a-dihidroxi-ciklopentán-1 ß-ecetsav-7-lakton (l’H 6,94 5 JAB - 9 Hz), op. = 108-109 °C, 5a-(2’-bróm-3’-oxo-dec-l ’-transz-1 ’-enil)-2/3,4a-dihidroxi-ciklopentán-1 (3-ecetsav-7-lakton (l’H 6,92 5 JAB = 9 Hz). 8. példa 3,72 g 5(3-(3’-oxo-4’-S-metil-okt-l ’-transz-1 ’-enil)- 2 a ,4 a- d ihidroxi-ciklopentán-1 a-ecetsav-7-lakton-4-p-fenil-benzoát (op.: 105 °C [a]D = -129° (kloroformban)) 75 ml metil-alkoholban készített oldatát cseppenként 290 mg nátrium-bór-hidrid 30 ml metil-alkoholban készült és —15 °C-ra hűtött oldatához adjuk, olyan sebességgel, hogy a reakciókeverék hőmérséklete —8 és —5 °C között maradjon. A rendszert 30 percig —5 °C-on állni hagyjuk, majd 25%-os vizes ecetsavoldattal semlegesítjük, és a metil-alkoholt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot diklór-etánnal felvesszük, az oldatot semleges kémhatás eléréséig mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékként kapott 3,7 g 5(3-(3’£-hidroxi-4’S-metil- okt-1 ’-transz-1 ’-enil)-2a,4a-dihidroxi-1 a -ecetsav- 7-lakton-4-p-fenil-benzoátot (a két, 3’S és 3’R izomer alkohol elegye) — a víz benzolos azeotróp desztillálóval történt eltávolítása után - 55 ml száraz tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot egy éjszakán át, keverés közben, 8,8 g pirrolidon-2-hidrotribromiddal kezeljük. A keletkezett csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és a mosófolyadékot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
