175345. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 15-hidroxi 16S- és 16R- alkil-proszt-5-én-13-insavszármazékok előállítására
7 175345 8 (geometriai cisz-izomerek, arányuk 5-8%) lehet. A reakciót oldószerben, előnyösen piridinben, acetonban, ecetsavban, toluolban, dietil-éterben, benzolban, vízben, vagy ezek elegyeiben hajthatjuk végre. Ugyanezt a laktont oly módon is előállíthatjuk, hogy a H általános képletű aldehidet a (3) általános képletű foszfonáttal reagáltatjuk, amely utóbbi képletben az Rd, R6, R? és jelentése megegyezik a fent már megadottakkal. Kis százalékban (5—8%) ebben az esetben is keletkeznek geometriai cisz-izomerek. A fenti képletű klór-foszfonát karbanionsót megfelelő nem-halogénezett karbanionsóból is megkaphatjuk, oly módon, hogy azt például N-klór-acetamiddal vagy N-klór-szukcinimiddel kezeljük. Azon II általános képletű laktolt, amelyben a B a —C^!— csoportot képviseli, valamely II általános X’ I képletű laktol, amelyben a B jelentése -CH=C- csoport, szerves oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, valamilyen bázissal, például kálium-terc-butiláttal végrehajtott dehidrohalogénezésével állíthatjuk elő. Nyilvánvaló, hogy gazdaságossági okokból a II X’ I általános képletű laktolban a B előnyösen —CH=C— csoport, minthogy így a dehidrohalogénezés és a Wittig-vegyülettel történő alkilezés egyidejűleg egyetlen lépésben megy végbe. Ha a II általános » X I képletű laktolban B -CH=C- csoportot jelenti, amelyben az X’ brómatom, klóratom vagy jódatom helyett áll, a Wittig-vegyülettel lefolytatott reakció során a dehidrohalogénezés ugyanolyan könnyen megy végbe akkor, ha a 13-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és a 14-es helyzetű -, ’.atomhoz kötődő halogénatom transz-állásúak, mmt amikor cisz-állásban vannak. Az I általános képletű új prosztaglandin-származékok ugyanolyan gyógyászati javallatokkal alkalmazhatók, mint a természetes prosztaglandinok, amelyekkel szemben azonban egyrészt azzal az előnnyel rendelkeznek, hogy nem jelentenek táptalajt a 15-prosztagIandin-dehidrogenáz enzim számára, am ’’y - mint ismeretes - gyorsan hatástalanítja a természetes prosztaglandinokat, másrészt azzal az előnnyel, hogy gyógyászati hatásuk szelektívebb. A gyúgyszer-hatástani tesztek például kimutatták, hogy a 16S-metii-13,14-dehidro-ent-l 1,15-epi-PGE2 a patkányok méhében in vitro kiváltott görcsöt előidéző (spazmogén) hatású, miközben a patkány gyomrában és tengeri malac ileumban (csípőbélben) in vitro gyakorlatilag semmiféle hatást sem fejt ki. A patkányméh teszt módszere a következő volt: Termosztáttal 29 °C hőmérsékletre szabályozott 10 ml-es fürdőben 0,5 g-os feszítés alatt álló, tüszőhormonnal kezelt patkányméhet oxigenált Dejalon-féle sóoldatban helyeztünk el. A készítményt a tesztelt vegyületek és az összehasonlító vegyület alkalmazása előtt 30 percig hagytuk stabilizálódni. A méh reakcióját izotóniás frontális írókar segítségével mértük, amelynek hossza a reakció 4,5-szörös felerősítését tette lehetővé. A tengeri malac ileum tesztnél a következőképpen jártunk el: termosztáttal 35 °C hőmérsékletre szabályozott 10 ml-es fürdőben helyeztük el oxigenált Tyrode-oldatban a 0,5 g-os feszítés alatt álló hím tengeri malac ileumot. A rendszert a tesztelés megkezdése előtt 30 percig hagytuk stabilizálódni. A bél reakcióját izotóniás, frontális írókarral regisztráltuk, amelynek hosszúsága 4,5-szörös erősítést tette lehetővé. Mind a 16S-metil-13,14-dehidro-PGE2 vegyület, mind a 16R-metil-13,14-dehidro-PGE2 vegyület igen jó bronchiális görcsoldó (anti-bronchosparmatikus) hatást mutatott a tengeri malacon in vivo és in vitro végrehajtott tesztek során, amelyekben az új vegyületek hatását (5-cisz-9-oxo-lla,15S-dihidroxi-proszt-5-en-13-insav a természetes PGE2 hasonló hatásával egybevetve vizsgáltuk hisztaminnal és anafilaxiás sokk útján kiváltott bronchiális görcs esetében. E tesztek azt mutatták, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek bronchiális görcsoldó hatása négyszeresen-hatszorosan nagyobb a PGE2-énél, és ezért jól használhatók az asztma kezelésében. A bronchiális görcsoldó (asztmaellenes) hatást tengeri malacon vizsgáltuk. A kísérleti állatokat csoportokra osztottuk, és hisztamin-permettel (hisztamin-hidrogénklorid 0,2%-os vizes oldatából készített aeroszollal) kezeltük, és feljegyeztük azokat az időket, amelyek elteltével az állatnál a bronchiális görcs je'entkezett. Négy órával később ugyanezeket az állatokat a tesztelt vegyületek permetjével kezeltük sóoldatban, különböző hígításokban, valamint az összehasonlító, standard PGE2-oldat permetjével. Ezután megismételtük a hisztaminos (0,2%) permetkezelést, és ismét feljegyeztük azon időket, amelyek után a bronchiális görcs fellépett. A fentieken túlmenően azt is megállapítottuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek kiváló fekélyellenes és erős gyomorszekréciót csökkentő hatással is rendelkeznek, amint azt a következő táblázatokban is bemutatjuk, ahol a PGE2 fekélyellenes és gyomorszekréciót csökkentő hatását szokványos módon 1-gyel jelöltük, és amelyekben a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatáserősségét a 13,14-dehidro-PGE2, a 16S-metil-PGE2 és a 16(S,R)-metil-13,14-dehidro-PGE2 hatáserősségével is egybevetettük. A fenti táblázatok alapján megállapíthatjuk, hogy a 15S-hidroxil-származékok (akár a 16S-metil-származék, akár a 16R-metil-származék) az összehasonlító vegyületekhez képest aktívabbak, nagyobb hatásúak. A táblázatok ugyanakkor meglepő módon a 15R-hidroxil-származékok (azaz a 16S-metil-13,14-dehidro-15-epi-PGE2 és a megfelelő 16R-származék) hatékonyságát is mutatják, ami azért is meglepő, hiszen, mint ismeretes, a prosztaglandinok 15R-hidroxil-származékait a különböző szerzők gyógyszerhatástani vizsgálataik során eddig általában hatástalanoknak találták. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
