175345. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 15-hidroxi 16S- és 16R- alkil-proszt-5-én-13-insavszármazékok előállítására
3 175345 4 Vizsgálataink során most meglepő módon azt találtuk, hogy ha a kiindulási vegyületként alkalmazott laktolban a klóratomot brómatommal vagy jódatommal, előnyösen brómatommal cseréljük fel, gyakorlatilag kvantitatív hozamokkal, a reagáló 5 anyagok mólarányától függetlenül (1:2 mólarány elegendő) és igen rövid (például 10-20 perces) reakcióidőkkel, a 9,1 l,15-trihidroxi-14-halogén-13,14-etilén-származékok keletkezése nélkül, kizárólag a 9,11,15-trihidroxi-13,14-dehidro-prosztaglan- 10 din-származékokat kapjuk meg. Amint azt már a megelőzőekben említettük, a 8-as és 12-es helyzetekben levő szénatomokhoz kapcsolódó láncoknak transz-konfigurációjúaknak kell lenniök, azaz a láncok közül nem lehet mind 15 a kettő a- vagy mind a kettő ^-konfigurációjú. Ha tehát az egyik a-konfigurációjú, úgy a másiknak P-konfigurációjúnak kell lennie, és megfordítva. Amint az az I általános képlet alapján nyilvánvaló, a 15-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hid- 20 15 roxilcsoport vagy a-konfigurációjú (-C— : 4' H OH 16 15S-ol-ok) vagy ^-konfigurációjú ( —C- : 15R-ol-ok) /í H OH 25 lehet. A 16-helyzetű szénatomhoz kötődő alkilcsoport 30 16 a-konfigurációjú (-C-4 7 16S-alkilvegyület) vagy H R7 16 0-konfigurációjú ( —C— : 16R-alkilvegyület) lehet. ✓ í 35 r6 h Más szavakkal ez annyit jelent, hogy a 16-helyzetű natomhoz kapcsolódó alkilcsoport soha nem le- 40 y . 16(S,R)-származék, azaz soha nem lehet a két <6R- és 16S-diasztereoizomer keveréke. Az is nyilvánvaló, hogy ha a---------jel kettőskötést képvisel, és ezért az Rj hidrogénatom helyett áll, úgy ez a hidrogénatom, minthogy olyan 45 szénatomhoz kapcsolódik, amely már nem aszimmetriás, csak egyetlen rögzített helyzetben lehet, azaz a gyűrű síkjában és ennélfogva nem lehet sem a-helyzetben (azaz a gyűrű síkja alatt), sem pedig ^-helyzetben (azaz a gyűrű síkja felett). 50 A találmány szerinti eljárással előállított új vegyük fej. ezért, vagy az la és Ib általános képletekkel leírható optikailag aktív vegyületek (ahol az előbbiben a/. R2 hidrogénatom és R3 hidroxilcsoport, vagy az R2 és R3 együtt alkotnak oxocso- 55 portot, míg az utóbbiban az R2 hidroxilcsoport, és az R3 hidrogénatom, vagy az R2 és R3 együttesen oxocsoportot alkotnak), vagy az Ic és Id általános képletekkel leírható optikailag aktív vegyületek. Ha az R Cj-C6-alkil-csoportot jelent, úgy az 60 előnyösen metil-, etil- vagy hexilcsoport, míg n előnyösen 3 vagy 4. Az alkilcsoportok egyaránt lehetnek elágazóak vagy egyenesláncúak. A gyógyászatilag elfogadható bázisok kationjai lehetnek például a fém-kationok, mint például a 65 nátrium, kálium, kalcium vagy alumínium, vagy szerves amin kationok, így például trialkil-aminok. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül különösen előnyösek a következők: 16S-metil-5 -cisz-9-oxo-11 a, 15 S-dihidroxi-proszt-5-én-13-insav (vagy 16S-metil-l 3,14-dehidro-PGE2 ), 16R-metil-5-cisz-9-oxo-l la,l 5S-dihidroxi-proszt-5-én-13-insav (vagy 16R-metil-l 3,14-dehidro-PGE2), 16S-metil-5-cisz-9-oxo-l 1 a, 15 R-dihídroxi-proszt-5-én-13-insav (vagy 16S-metil-l 3,14-dehidro-l 5-epi-PGE2 ), 16R-metil-5-cisz-9-oxo-l la,l 5R-dihidroxi-proszt- 5-én-13-insav (vagy 16R-metil-13,14-dehidro-15-epi-PGE2 ), 16S-rrietil-5-cisz-9-oxo-l la,l 5S-trihidroxi-8,l 2- -diizo-proszt-5-én-l 3-insav (vagy 16 S-metil-13,14-dehidro-ent-1 l,15-epi-PGE2). Az co-homo-vegyületek azok, amelyekben n = 4, míg az co-dihomo-vegyületekben n = 5. Az I általános képletü vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű optikailag aktív vegyületet, amely általános képletben X’ I B jelentése —C^C— vagy —CH=C- csoport, ahol az X’ brómatomot, klóratomot vagy jódatomot jelent, R$, R7 és n jelentése a fenti, R*’ és R5’ egyike hidroxilcsoport, vagy a lánchoz éter-oxigénatomot átkapcsolódó ismert védőcsoport, és a másik hidrogénatom, Y hidroxilcsoportot, vagy a gyűrűhöz éteroxigénatomon keresztül kapcsolódó ismert védőcsoportot képvisel, mimellett a laktolgyűrű az alifás oldallánchoz képest transz-konfigurációjú, (fenil)3-Pfi)-{CH2)4-COOR Hal<-> általános képletű ahol az R jelentése hidrogénatom, vagy Ct-Ci2-alkil-csoport, tartalmazó Wittig-vegyülettel reagáltatunk, mikoris olyan III általános képletű vegyületet kapunk, amelyben az R, Y, R4’, Rs’, Re, R7 és n a fent már meghatározott helyettesítőket jelentik, és amelyben az R2 és R3 egyike hidroxilcsoportot, míg a másik hidrogénatomot jelent, majd egy olyan keletkezett III általános képletű vegyületet, ahol az Y a fent már meghatározott ismert védőcsoport és/vagy az R* ’ és R5 ’ egyike a fenti módon meghatározott ismert védőcsoport, míg a másik hidrogénatomot jelent, olyan I általános képletű vegyületté dezéterezünk, amelyben Rí hidroxilcsoport, Rí és R3 egyike hidroxilcsoportot, másika pedig hidrogénatomot képvisel, = egyes kötést jelent, és 2
