175340. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(benztiazol-2-il)-oxamidsav-származékok előállítására
5 175340 6 len bázisokkal - így például nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal, kalciumhidroxiddal, ammóniumhidroxiddal, metil-glukaminnal, morfolinnal vagy etanolaminnal - alkotott sók előállítására a karbonsavakat a megfelelő bázisokkal reagáltathatjuk. A karbonsavak megfelelő alkálifémkarbonáttal vagy -hidrogénkarbonáttal alkotott keverékei is számításba jönnek. A gyógyszerkészítmények előállítására az I általános képletű vegyöleteket önmagában ismert módon összekeverjük a megfelelő gyógyszerészeti hordozóanyagokkal, aroma-, ízesítő- és festékanyagokkal, majd ebből a keverékből például tablettákat vagy drazsékat készítünk, vagy megfelelő segédanyagok hozzáadásával vízben vagy olajban, így például olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk. Az I általános képletű vegyületek folyékony vagy szilárd alakban orálisan és parenterálisan alkalmazhatók. Injekciós közegként előnyösen vizet alkalmazunk, amely az injekciós oldatoknál szokásos stabilizálószereket, oldásközvetítőket és/vagy pufferreket tartalmaz. Ilyen adalék például a tartarát- vagy borátpuffer, az etand, a dimetil-szulfoxid, a komplexképzők (így az etilén-diamin-tetraecetsav), a nagymolekulasúlyú polimerek (így például a folyékony polietilénoxid) a viszkozitás szabályozására, vagy a szorbitanhidridek polietilén-származékai. Szilárd hordozóanyagok például a következők: keményítő, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, nagydiszperzitásfokú kovasav, nagymolekulasúlyú zsírsavak (így a sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok vagy nagymolekulasúlyú szilárd polimerek (így például polietilénglikolok). Az orális felhasználás céljára alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítőanyagokat is tartalmazhatnak. Külső alkalmazás céljára a találmány szerinti I általános képletű vegyületek púderek vagy kenőcsök alakjában is alkalmazhatók; erre a célra például por alakú, fiziológiailag elviselhető hígítószerekkel, illetve szokásos kenőcsalapanyagokkal keverik össze a találmány szerinti vegyületeket. Az alábbi példák kapcsán a találmányt közelebbről is ismertetjük, ezek a példák azonban semmiképpen nem korlátozzák az oltálmi kört. Az alábbi példák szerint előállított vegyületek szerkezetét CHN-elemzéssel, IR-, UV-, NMR- és tömegspektrummal igazoltuk. 1. példa N-(4-metoxi-benztiazol-2-il)-oxamidsav-etil észter „A” módszer: 18,02 g 2-amino-4-metoxi-benztiazolt (0,1 mól) 250 ml metilén-ldoridban 16,1 ml piridin hozzáadásával oldunk, és a reakcióoldatot 15 perc alatt 8-10 °C hőmérsékleten összekeverjük 15,01 g oxálsav-etilészter-klorid (12,3 ml/0,11 mól) 30 ml metilén-kloriddal készített oldatával. Ezt követően a reakciókeveréket további 20 percen keresztül 10 °C-on keverjük, a kivált csapadékot leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot híg (körülbelül 0,5 n) sósavval összekeverjük, a szilárd anyagot leszívatással elkülönítjük, híg sósavval és vízzel után mossuk, majd szárítjuk (nyers kitermelés 27,8 g, olvadáspont 173—174 °C), és nitro-metánból átkristályosítjuk. Kitermelés: az elméleti érték 88,47%-a. A szerkezetet CHN-elemzéssel, IR-, UV-, NMR- és tömegspektrummal (Ms. 280) igazoltuk. ,3” módszer: 18,02 g 2-amino-4-metoxi-benztiazolt(0,l mól) 135 ml oxÜsav-dietilészterben (1 mól) 4 órán keresztül melegítünk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezt követően az elegyet fonón szűrjük, lehűlés után a csapadékot leszívatjuk, hideg alkohollal utánmossuk és nitro-metánból átkristályosítjuk. A kívánt termék 18,1 g mennyiségét (kitermelés 64,6%) kapjuk, melynek olvadáspontja 175 °C. Az IR-spektrum igazolja az „A” módszer szerinti termékkel való azonosságot (többek között karbonil-sávok 1705 cm“1 -ná [5,87/z] és 1740 cm“1 -nél [5,75/j]. 2. példa N-(4-metoxi-benztiazol-2-il)-oxamidsav-nátríumsó „A" módszer: a) Az 1. példában ismertetett etilészter 5 gját (0,0178 mól) 150 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 45 perc alatt szobahőmérsékleten 17,8 ml 1 n nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük. 2 órás keverést követően szűrünk és fagyasztva szárítással nyerstermék alakjában elkülönítjük az oxamidsav nátriumsóját. Ezután az anyagot 100 ml vízzel felvesszük, újból szűrjük, és 2 n sósav-oldat hozzáadásával a kívánt savat felszabadítjuk. Szárítás után a címben szereplő vegyidet 3,05 g mennyiségét (kitermelés 68%) kapjuk, melynek olvadáspontja 223-225 °C. b) A sav 1,2 g mennyiségét 100 ml vízben szuszpendáljuk, és 4,75 ml 1 n nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük. Ezt követően a tiszta oldatot liofilizáljuk. 1,21 g N-(4-metoxi-benztiazol-2-il)-oxamidsav-nátriumsót kapunk (víztartalom 8%), melynek olvadáspontja 255—256 °C (bomlik). ,3” módszer: 5 g 2-amino-4-metoxi-benztiazolt (0,0277 mól) 24,13 g oxálsav-etil-terc-butil-észterrel 2 órán keresztül melegítünk 150 °C-ra. Lehűlés után a lombik tartalmát éterrel hígítjuk és leszívatjuk. Éterrel végzett utánmosás után 6,17 g mennyiségű, 221-223 °C olvadáspontú vegyületet kapunk, amely az IR-spektrum alapján azonosnak bizonyul a 2. példa „A” módszer szerint előállított N-(4-metoxi-benztiazol-2-il)-oxamidsawal. Kitermelés: 88,3%. Tömegspektrum (talált): Ms. 252. 3. példa N-(6-metoxi-benztiazd-2-il)-oxamidsav-etilészter Az 1. példában, az „A” módszernél ismertetettek szerint 18,02 k 2-amino-6-metoxi-benztiaznlt (0 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
