175304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzollal konzervált xantén-származékok és ilyen vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 175304 6 antipszihotikus hatás kifejtéséhez anélkül, hogy extrapiramidális szimptómák lépnének fel, valamely nem toxikus, szokásos gyógyszerészeti vivőanyag kíséretében. Előnyösen a készítmények a hatóanyagot körülbelül 1 mg—300 mg, még előnyösebben 5 mg—200 mg hatóanyag/dózis-egység mennyiségben tartalmazzák. Az alkalmazott gyógyszerészeti vivőanyag lehet például szilárd vagy folyékony és a kiszerelés a legkülönfélébb formákban történhet. Ha szilárd gyógyszerészeti vivőanyagot használunk, így laktózt, magnézium-sztearátot, szaccharózt, talkumot, fehér agyagot, sztearinsavat, zselatint, agart, pektint, akáciát, a készítmény tablettázható, használható gyógyászati por formájában, kemény zselatin kapszulába helyezhető vagy kiszerelhető pasztilla vagy gyógycukor formájában. A szilárd vivőanyag mennyisége tág határok között változtatható, de előnyösen 25 mg és 1 g között van. Ha folyékony vivőanyagot használunk, így szirupot, földimogyoróolajat, olívaolajat, szezámolajat vagy például vizet, a készítmény kiszerelése történhet lágy zselatin kapszula, szirup, emulzió vagy folyékony szuszpenzió formájában. Hasonlóan, a vivő- vagy hígító anyag késleltető anyagokat, így glicerin-monosztearátot vagy glicerin-disztearátot is tartalmazhat egymagában vagy valamely gyantával együttesen. A parenterális kiszerelési formákat, így az intramuszkuláris adagolásra szánt formákat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyag valamely víz-oldható sóját feloldjuk vízben vagy vizes konyhasó-oldatban, olyan mennyiségben, hogy 1 ml oldat körülbelül 2-50 mg hatóanyagot tartalmazzon. Az oldatot ezután ampullákba vagy több dózist tartalmazó fiolákba töltjük. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítményeket internálisan juttatjuk az állatok szervezetébe. Az adagolás történhet orálisan vagy intramuszkulárisan, a hatóanyag mennyisége 1 mg és 300 mg között van általában. Előnyösen napi két vagy három alkalommal azonos dózisokat adagolunk mindaddig, míg a kívánt hatást el nem étjük. A napi dózis 2 mg és 900 mg között van általában, előnyösen 10 mg és 600mg között. Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük. Az 1. példában ismertetett eljárás általában 70—80%-os kitermeléssel hajtható végre, míg a további, például 2., 4. és 5. példákban leírt eljárások, amelyek a metilcsoport eltávolítására és más csoportokkal való helyettesítésére is kiterjednek, tehát több lépést foglalnak magukba általában 50—60%-os kitermeléssel hajthatók végre. 1. példa 37,2 (0,15 mól) o-jód-benzoesav, 21,6 g (0,15 mól) (3-naftol és 20,6 g (0,15 mól) káliumkarbonát 200 ml piridinnel készült, alaposan kevert elegyét egy órán át 50 °C-on tartjuk. 5 g réz(I)kloridot adunk az elegyhez, majd a reakcióelegyet körülbelül 18 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az begyet 1200 ml vízbe öntjük, majd szűrjük. A szűrletet megsavanyítjuk és metilénkloriddal extrabáljuk. Az extraktumokat szárítva, bepárolva és a maradékot széntetrakloridból kristályosítva 2-(2-naftiloxi)-benzoesavat kapunk. 9.3 g (0,035 mól) 2-(2-naftiloxi)-benzoesav 30 ml polifoszforsawal készült oldatát 135 °C-ra melegítjük és keverés közben 3 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés után vizet adunk az elegyhez, melyet ezután meglúgosítunk és etilacetát és éter elegyével extrahálunk. Az extraktumokat szárítjuk és az oldószert bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva 12-benzo[a]xanton-t kapunk, melynek olvadáspontja 139—142 °C. 4.3 g (0,175 g-atom) magnézium 5 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához keverés közben, nitrogén-atmoszférában néhány csepp etilbromidot adunk. A reakció beindulása után 29,8 g (0,175 mól) 4-klór-l-metil-piperidin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. Az adagolás befejeztével az elegyet keverés és visszafolyatás mellett 1 órán át forraljuk és lehűtjük 0 °C-ra. A Grignard-reagens lehűtött szuszpenziójához 7,0 g (0,028 mól) 12-benzo[a]xanton 200 ml tetrahidrofuránnal készült sűrű szuszpenzióját adjuk. Az oldatot egy órán át 0 °C-on keverjük, majd vizes ammóniumklorid-oldatba öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítva 12-hidroxi-12-(l-metil-4-piperidinil)-benzo[a]xantén-t kapunk, melynek olvadáspontja 206-208 °C. 12,5 g (0,035 mól) 12-hidroxi-l 2-(l-metil-4- -piperidinil)-benzo[a]xantén és 12,5 g o-szulfonbenzoésav-anhidrid 100 ml propionsawal készült oldatát 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot 2,5 n vizes nátriumhidroxid-oldattal kezeljük, majd vízzel extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot alumíniumoxid-oszlopon kromatografáljuk, eluensként étert használva. A termék az első frakcióban gyűlik össze. A kapott vegyületet éteres sósavval végzett kezeléssel hidroklorid-sóvá alakítjuk és etanolból átkristályosítjuk. 12-( 1 -metil-4-piperidilidén)- 12H-benzo[a]xantén-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 196-200°C. 2. példa 106 g (0,1 mól) brómeián 200 ml benzollal készült oldatához keverés közben hozzácsepegtetünk 26,2 g (0,08 mól), 150 ml benzolban feloldott 12-( 1 -metíI-4-piperidíIidén)-l 2H-benzo[a]xantén-t. Az elegyet 5 órán át 50 -55 °C-os hőmérsékleten tartjuk, szűrjük és a szűrletet 1 n vizes foszforsav-oldattai extraháljuk. A benzolos oldatot szárítjuk és mindaddig koncentráljuk, míg száraz maradékot nem kapunk. Acetonitrilből végzett átkristályosítással 12-( 1 -ciano-4-piperidilidén)-12H-benzo[a]xantén-hez jutunk. 16,9 g (0,05 mól) 12-( 1-ciano-4-piperidilidén)-12H-benzo[a]xantén, 400 ml ecetsav és 40 ml 12 n vizes sósav-oldat elegyét 12 órán keresztül keverés közben, visszafolyatás mellett forraljuk. A kapott oldatot vákuumban bepárolva 12-(4-piperidilidén)-12H-benzo[a]xantén-hidrokloridot kapunk. A ka5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
