175301. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyettesített 1,2-dihidto-3H-pirrolo [1,2a]pirrol- 1-karbonsav-származék előállítására
17 175301 18 20'/-os vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk és háromszor etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 250 mg nyers 5-( 2-tenoil)-1,2-dihidro-3H-pirrolo [ 1,2-a]pirrol-1 -karbonsavat kapunk (A általános képletű vegyület, ahol R és R1 = —H és X = — S—). A termék olvadáspontja 145-148 °C nyers állapotban, míg etilacetátból végzett átkristályosítás után 152-153 °C. 10. B—1 példa 410 mg 5-(2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-1-karbonsavat és 212,3 mg (d)-amfetamint feloldunk 15 ml abszolút metanolban és az oldatot visszafolyatás mellett 15 percen át forraljuk, majd a metanolt vákuumban eltávolítjuk. 612,3 mg diasztereomer-(d)-amfetaminsó-elegyet kapunk, melyet feloldunk minimális térfogatú, 55 °C hőmérsékletű acetonban. Az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre, szűrjük és 2 ml — 10°C acetonnal mossuk. Ezt az átkristályosítási eljárást további egymást követő alkalommal megismételve 247 mg ( l)-5-(2-tenoil)-1,2- -dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-l-karbonsav-(d)-amfetaminsót kapunk. [a]£HCI3 = -181,3°, olvadáspont: 168-170°C. A fenti(l)-sav izomer~(d)-amfetaminsót 30 ml metilénkloridhoz adjuk és háromszor kirázzuk 10 ml 0,1 n vizes sósav-oldattal. A metilénkloridos oldatot 3 x 15 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és a szerves oldószer vákuumban végzett eltávolítása után 90 mg (l)-5-(2-tenoil)-l ,2-dihidro-3H-pirrolo[1.2-a]pirrol-l- karbonsavat kapunk. [a]£HC13 = —177°, olvadáspont: 134-135,5 °C. A diasztereomer-(d)-amfetaminsó elegy rezol válása (azaz a többszörös kristályosítás) után kapott acetones anyalúgokat egyesítjük és a fent ismertetett sósavlehasítási eljárást használva kezeljük, ami 245 mg (d)-5-(2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-1- karbonsavban dús és emellett (l)-5-(2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l -karbonsavat is tartalmazó elegy keletkezéséhez vezet. Ezt az elegyet visszaracemizáljuk az 5-(2-tenoíl)-1,2-dihidro-3H-pirrol [ 1,2-a]pirrol-l-karbonsav (d)- és (l)-izomerjeinek 1 :1 arányú elegyévé a következő eljárást követve: A fentiekben ismertetett, (d)-izomerben dúsított és (l)-izomert tartalmazó elegy 245 mg-ját feloldjuk 15 ml metanolban. Az oldathoz 1,5 ml metanolt és 350 mg nátriumhidroxidot adunk és az oldatot visszafolyatás mellett, nitrogénatmoszférában, egy órán át forraljuk. A metanolt vákuumban lepároljuk, a maradékhoz 2,5 ml vizet adunk és az oldatot 10%-os vizes sósav-oldat segítségével pH 2 érték eléréséig savanyítjuk. Az elegyet 3 x 10 ml metilénkloriddal extraháljuk és a metilénkloridos extraktumokat egyesítjük, semlegesre (pH = 7) visszamossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. 230 mg nyers kristályos terméket kapunk. Etilacetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 180 mg 5-(2-tenoil)-1,2-dihidro-3H-pírrolo[ 1,2-a jpirrol-1 -karbonsav marad vissza. [a]{^eOH = 0,0°, olvadáspont: 152-— 1 54 °C. A fenti eljárás során a (d)-amfetamin helyett egyéb (d)-optikailag aktív bázisok is használhatók, melyek közül különösen alkalmasak a következők: (d)-p-bróm-a-fenetil-amin, (d)-a-fenetil-amin, (d)-a-l-naftetil-amin és (d)-a-2-naftetil-amin. A (d)-amfetamin után az (l)-amfetamin bizonyult a legelőnyösebbnek. 10. B—2 példa 118 mg 5-(2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]-pirrol-1-karbonsav 8 ml vízmentes benzollal készült oldatához 0,234 g trifluor-ecetsav-anhidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, és a kapott oldatot lehűtjük 0—5 °C-ra. 0,55 g vízmentes trietilamint adunk az oldathoz, majd közvetlenül utána 0,2 g (l)-a-fenil-etil-alkoholt. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük és 20 ml, 1 ml trietilamint tartalmazó vízbe öntjük, majd etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert és (l)-a-fenil-etilalkoholt vákuumban eltávolítjuk. 0,166 g (l)-5-( 2-tenoil)-1,2-- di h i d ro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirroi-1 - karbonsav-(l)-a-fenetil-észter és (d)-5-( 2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo ll,2-a]pirrol-l-karbonsav-(l)-a-fenetil-észter elegyét kapjuk, amit nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel különítünk el, 11 x 50 cm-es, lO/mi-es Lichrosorb SÍ-60 oszlopot és 4%-os etilacetát-hexán-elegyet használva. 68 mg polárisabb (ía]neOH = —149,1°) és 73 mg kevésbé poláris (Md °H =+105,2°) észtert kapunk. A polárisabb észter 62,1 mg-ját feloldjuk 3 ml vízmentes benzolban. Az oldatot 15— 20 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 2,5 ml trifluorecetsavat. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán és 40 percen át keverjük. A reakcióelegyet 60 ml vízmentes benzolba öntjük és az oldószereket vákuumban, szobahőmérsékleten eltávolítjuk. A tisztítást nagynyomású folyadék-kromatográfiás úton hajtjuk végre, a fent leírt oszlopot használva és oldószerként a 4'Z-os etilacetát-hexán-elegy helyett 0,5/í-os ecetsav-oldatban feloldott 35'/-os etilacetát-hexán-elcgyet használva. 41 mg (l)-5-(2-tenoil)-1,2-dihidro-3H-pirrolo[l ,2-a]pirrol-1 -karbonsavat kapunk. [a]^eOH =-144°, olvadáspont: 130- -132°C. Hasonlóan, a fenti eljárással a kevésbé poláris észtert dolgozva fel, 127—129 °C-on olvadó (d)-5- -(2-tenoil)-l ,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l- karbonsavat kapunk. [a]{JeOH = +142,4°. Az úgy kapott (d)-sav izomert kívánt esetben izomerizálhatjuk az irodalomban ismert eljárásokkal. A többi (dl)-vegyület is hasonló módon alakítható és a megfelelő (1)- és (d)-izomerekké. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
