175301. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyettesített 1,2-dihidto-3H-pirrolo [1,2a]pirrol- 1-karbonsav-származék előállítására
5 175301 6 A VII általános képletű vegyületek alkálifém-hidroxidokkal vagy alkálifém-karbonátokkal, így például nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal, nátriumkarbonáttal, káliumkarbonáttal vizes alifás alkoholokban, így például metanolban vagy etanolban szobahőmérséklet és a visszafolyatás hőmérséklete közötti hőmérsékleten, mintegy 4—24 óráig végzett lúgos hidrolízisével a megfelelő VIII általános képletű szabad savakat, azaz az 1,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]-pirrol-l,7-dikarbonsavat és annak 6-alkil-származékait kapjuk. A hidrolízist előnyösen vizes-metanolos káliumhidroxid-oldatban, a visszafolyatás hőmérsékletén, körülbelül 10 órán át végezzük. A Vili általános képletű vegyületek 1-helyzetű karboxil-csoportját ezután szelektíven észterezzük egy rövidszénláncú alifás alkohollal, így például metanollal, etanollal, izopropanollal, n-butanollal, hidrogénklorid jelenlétében végrehajtott kezeléssel. A reakció eredményeképpen a megfelelő 1,2-dihidr o - 3 H - p irrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7 -karbonsav-1 -alkil észtereket kapjuk (IX általános képletű vegyületek). A reakciót 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 1—4 órán át hajtjuk végre. A IX általános képletű monoészterezett vegyületeket úgy dekarboxilezzük a megfelelő X általános képletű vegyületekké, amelyek a találmány szerinti szintézis kulcs-intermedieijei, hogy a IX általános képletű vegyületeket emelt hőmérsékleten, megközelítőleg 230 és 280 °C közötti hőmérsékleten annyi ideig hevítjük, hogy a reakció teljessé váljon. A reakció előrehaladását a széndioxid-fejlődés sebességének megfigyelésével és vékonyréteg-kromatográfiás analízissel lehet követni. A mérések eredményei azt mutatják, hogy a dekarboxileződés általában körülbelül 45—90 perc alatt befejeződik. A reakciótermékek, nevezetesen az 1,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a] pírról-1-karbonsav-alkilészterek és ezek 6-alkil-származékai, kromatográfiás eljárásokkal tisztíthatok. Egy másik megoldás szerint, ami különösen a IX általános képletű vegyületek kis adagjainak dekarboxilezésénél használható, a X általános képletű reakciótermék közvetlenül kidesztillálása a reakcióedényből. A X általános képletű vegyületeket XIII vagy XIV általános képletű amidokkal kondenzálva, ahol X és R1 a korábban megadott jelentésű, a megfelelő 5-helyettesített-l,2-dihidro-3H -pirroío[ 1,2-a]pirrol- 1-karbonsav-alkilésztereket kapjuk, amelyek a XI illetve XII általános képletekkel jellemezhetők. A reakciót inert szerves aprotikus oldószerben, foszforoxiklorid jelenlétében, a visszafolyatás hőmérsékletén, inert atmoszférában, körülbelül 1 -72 - órán keresztül végezzük. A reagáltatást nátriumacetát jelenlétében, körülbelül 2-10 órán át visszafolyatás mellett végzett forralás követi. A foszforoxiklorid helyett más savkloridok, így foszgén vagy oxalilklorid is használhatók. A kondenzálást előnyösen úgy végezzük, hogy a kívánt amid és foszforoxiklorid 1,1— 2 mól-ekvivalensnyi mennyiségét tartalmazó, alkalmas oldószerrel készült oldatát visszafolyatás mellett forraljuk, majd hozzáadjuk a megfelelő X általános képletű vegyület azonos oldószenei készült oldatát. Az így kapott reakdóelegyet körülbelül 2—30 órán át argonatmoszférában visszafolyatás mellett forraljuk, majd körülbelül 3—10 mól-ekvivalens nátriumacetátot adunk hozzá és megközelítőleg 4-6 óráig ismét visszafolyatás mellett forraljuk. Alkalmas oldószerek halogénezett szénhidrogének, úgy mint a diklórmetán, 1,2-diklór-etán, kloroform, széntetraklorid, a dimetoxietán és a tetrahidrofurán. Legelőnyösebb oldószernek az 1,2-diklór-etán bizonyult. A felhasználható N,N-dimetil-amidok jellegzetes képviselői például a következő vegyületek: N,N-dimetil-furán-2-karboxamid,. N,N-dimetil-3-metil-tiofén-2-karboxamid, N,N-dimetil-4-metil-tiofén-2-karboxamid, N,N-dimetil-5-metil-tiofén-2-karboxamid, N,N-dimetil-4-klór-tiofén-2-karboxamid, N,N-dimetil-5-klór-tiofén-2-karboxamid N,N-dimetil-3-bróm-tiofén-2- karboxamid N,N-dimetil-5-bróm-tiofén-2-karboxamid, N,N-dimetil-3-metil-furán-2-karboxamid, N,N-dimetil-4-metil-furán-2-karboxamid, N,N-dimetil-4-klór-furán-2-karboxamid, N,N-dimetil-5-klór-furán-2-karboxamid, N, N-di me til-4-bró m-furán- 2-karbo xamid, N,N-dimetil-5-bróm-furán-2-karboxamid, N,N-dimetil-tiofén-3-karboxamid és N,N-dimetil-furán-3-karboxamid. Ezek az amidok ismert módon a megfelelő tiofén- vagy furán-2-(3)-karbonsavakból állíthatók elő úgy, hogy a savakat először a megfelelő kloridokká alakítjuk, majd a kloridokat dimetilaminnal kezeljük. A XI vagy XII általános képletű vegyületek alkilészter-csoportjának lúgos hidrolízisével a megfelelő A illetve B általános képletű szabad savakat kapjuk. A hidrolízist szokásos módon valamely alkálifém-hidroxiddal vagy alkálifém-karbonáttal végezzük, így használhatunk nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, nátrium- vagy káliumkarbonátot. Oldószerként valamely rövidszénláncú alifás alkohol, így például metanol, etanol, vizes oldatát használhatjuk. A hőmérséklet a visszafolyatás hőmérséklete és a reakcióidő 30 perc - 4 óra. A reagáltatást inert atmoszférában végezzük. Egy előnyös foganatosítási mód szerint a hidrolízist vizes metanolos káliumhidroxi-oldattal hajtjuk végre a visszafolyatás hőmérsékletén, körülbelül 2 órán keresztül. Az A illetve B általános képletű vegyületek ismert eljárásokkal rezolválhatók, és így előállíthatok a megfelelő izomerek. így például azt az A általános képletű vegyületet, ahol R és R1 jelentése egyaránt hidrogénatom és X kénatomot jelent, továbbalakíthatjuk. Az eljárást részletesebben írja le a 10 B-l példa. Az A illetve B általános képletű vegyületek (1)- és (d)-sav izomeijei úgy is előállíthatok, hogy az A illetve B általános képletű vegyületek diasztereomer a-fenetil-észtereit nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszenei kezeljük, majd lehasítjuk a savat. Így például az az A általános képletű vegyület, ahol R és R1 egyaránt hidrogénatomot jelent 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
