175301. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyettesített 1,2-dihidto-3H-pirrolo [1,2a]pirrol- 1-karbonsav-származék előállítására
7 175301 8 és X kénatomot képvisel, izomerjeire bontható a 10 Bt-2 példában leírtak szerint. Az A illetve B általános képletű szabad savak ismert eljárásokkal más, 1-12 szénatomos alkilészterekké alakíthatók. Az átalakítás például a következőképpen történhet: a) a kívánt észternek megfelelő alkohollal egy erős ásványi sav jelenlétében végzett kezeléssel, b) egy éteres diazolalkán-oldattal végzett kezeléssel, c) a kívánt észternek megfelelő alkiljodiddal végzett reagáltatással, lítiumkarbonát jelenlétében. Az (l)-sav izomerek a fenti b) vagy c) eljárással alakíthatók alkilésztereikké. Az A illetve B általános képletű vegyületek és (l)-sav izomerjeik sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad savakat alkalmas mennyiségű, gyógyászatilag elfogadható bázissal kezeljük. Alkalmas gyógyászatilag elfogadható bázisok például a következők: nátrium-, kálium-, lítium-, ammonium-, kalcium-, magnézium-, vas(II)-, cink-, réz-, mangán(Il)-, alumínium-, vasflll)-, mangán(III)-hidroxid, izopropilamin, trimetilamin, dimetilamin. trietilamin, tripropilamin, etanolamin, 2-dimetilamino-etanol, 2-dietilamino-etanol, trometamin, lizin, arginin, hisztidin, koffein, prokain. hidrabamin, kolin, bétáin, etilén-diamin, glükózamin, metil-glükamin, teobromin, purinok, piperazin, piperidin, N-etil-piperidin, poliamin-gyanták. A reakciót vízben vagy víz és vízzel elegyedő szerves oldószerek elegy ében, 0—100°C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Jellegzetes inert, vízzel elegyedő oldószerek például a következők: metanol, etanol, izopropanol, butanol, aceton, dioxán, tetrahidrofurán. Az A illetve B általános képletű vegyületek illetve azok (l)-sav izomeijeinek a felhasznált bázishoz viszonyított mól-arányát úgy választjuk meg, hogy mindenkor megfeleljen az előállítani kívánt sóban szereplő aránynak. Így például a kalcium- illetve magnéziumsók előállításánál a szabad sav kindulási anyagot legalább fél mól-ekvivalensnyi mennyiségű gyógyászatilag elfogadható bázissal kell kezelni, hogy semleges sót kapjunk. Ha az A illetve B általános képletű vegyületek vagy (l)-sav izomerjeik alumínium-sóinak előállítása a cél, legalább 1 /3 mól-ekvivalensnyi mennyiségben kell alkalmazni a gyógyászatilag elfogadható bázist, hogy a kívánt semleges sót kapjuk. Egy előnyös eljárás szerint az A illetve B általános képletű vegyületek és (l)-sav izomerjeik kalcium- és magnézium-sóit úgy készítjük, hogy a megfelelő nátrium- vagy káliumsókat legalább 1/2 mól-ekvivalensnyi mennyiségű kalcium- vagy magnéziumkloriddal kezeljük, vizes vagy vízzel elegyedő, inert szerves oldószer és víz elegyével készült oldatban, körülbelül 20—100 °C hőmérsékleten. Az alumíniumsók előállításának előnyös módja szerint a megfelelő szabad savakat legalább 1 /3 mól-ekvivalensnyi mennyiségű alumínium-alkoxiddal, így például alumínium-trietoxiddal, alumínium-tripropoxiddal kezeljük, valamely szénhidrogénben, így benzolban, xilolban vagy ciklohexánban, körülbelül 20- —115°C hőmérsékleten. Hasonló eljárásokkal állíthatók elő azokkal a szervetlen bázisokkal alkotott sók, amelyek nem oldódnak eléggé ahhoz, hogy lehetővé tennék a reakció könnyű lejátszódását. A találmány szerint előállított vegyületek bármely alkalmas elválasztási és tisztítási eljárással elkülöníthetők, így például extrakcióval, szűréssel, bepárlással, desztillálással, kristályosítással, vékonyréteg-kromatográfiás úton, nagynyomású kromatográfiával (HPLC) vagy a felsorolt eljárások kombinációjával. Az alkalmas elkülönítési eljárások kellőképpen szemléltetésre kerülnek az ezután következő példákban. Hangsúlyozni kívánjuk azonban, hogy a példákban nem szereplő egyéb elkülönítési eljárások is felhasználhatók. A (d)-sav izomerek önmagukban nem használhatók gyógyászati célokra, szükség esetén átalakíthatok gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus észtereikké és sóikká, hasonló módszerekkel, mint amelyeket az (l)-sav izomerek megfelelő átalakításaival kapcsolatban leírtunk. Az A és B általános képletű vegyületek és (l)-sav izomerjeik. valamint gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus észtereik és sóik hasznos gyulladásgátló, fájdalomcsillapító szerek, gátolják a vérrögképződést, valamint fibrinolitikus és simaizom-relaxáns hatást fejtenek ki. Profilaktikus és terápiás felhasználásra egyaránt alkalmasak. A vegyületeket hatóanyagként tartalmazó készítmények tehát hasznosak a különféle gyulladások, így a vázizomrendszer, ízületek és más szövetek gyulladásos állapotainak megszüntetésében, így felhasználhatók reumatikus megbetegedések, ütések, sebfelszakadások, artritisz. csont-törések, operáció utáni állapotok kezelésében. Azokban az esetekben, amikor a fenti állapotokat a gyulladással járó láz és fájdalom is kíséri, a vegyületek a gyulladás mellett e kísérő tünetek kezelésére is alkalmasak. Az A illetve B általános képletű vegyületeket, ezek gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus észtereit és sóit tartalmazó gyógyászati készítmények adagolása bármely, a gyulladások, fájdalom és láz kezelésében vagy megelőzésében szokásos módon történhet. Az adagolás történhet tehát például orálisan, parenterálisan vagy helyileg, szilárd, fél-szilárd vagy folyékony adagok, így például tabletták, kúpok, pirulák, kapszulák, porok, oldatok, szuszpenziók, emuziók, krémek, lemosó oldatok, kenőcsök formájában, előnyösen egységdózisként, ami lehetővé teszi a pontosabb adagolást. A készítmények szokásos, gyógyászatilag elfogadható vivő- vagy adalékanyagokat tartalmazhatnak a hatóanyagok mellett. A találmány szerinti A illetve B általános képletű vegyületeken és gyógyászatilag elfogadható nem toxikus sóikon és észtereiken kívül a készítményekben még egyéb gyógyhatású anyagokat, gyógyszerészeti anyagokat, vivő és adalékanyagokat is alkalmazhatunk. Az előnyös adagolási mód az orális adagolás, a betegség mértékének megfelelően megválasztott napi dózisban. Általában 25-500 mg hatóanyag az alkalmas napi dózis. A legtöbb esetben 0,5—6 mg/testsúly kg/nap a megfelelően megválasztott dózis. Orális adagolásra szánt készítményekben alkalmas adalékanyagok például a következők: gyógyszerészeti minőségű mannit, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, nátrium-szaccharin, talkum, cellul5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
