175301. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyettesített 1,2-dihidto-3H-pirrolo [1,2a]pirrol- 1-karbonsav-származék előállítására
3 175301 4 réz-, mangán(II)-, alumínium-, vas(IIl)-. mangán(Ill)-sók. Különösen előnyösek az ammonium-, kálium-, nátrium-, kalcium- és magnézium-sók. A gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus szerves bázisokból levezethető sók közé tartoznak például a következők: primer-, szekunder- és tercier-aminok, helyettesített aminok, beleértve a természetben előforduló helyettesített aminokat, ciklusos aminok, bázisos ion-cserélő gyanták sói, így például izopropilamin-, trimetilamin-, dietilamin-, trietilamin-, tripropilamin-, etanolamin-, 2-dimetilamino-etanol-, 2-dietilamino-etanol-, trometamin-, lizin-, arginin-, hisztidin-, koffein-, prokain-, hidrába min-, kolin-, bétáin-, etiléndiamin-, glükózamin-, metil-glükamin-, teobromin-, purin-, piperazin-, piperidin-, N-etil-piperidin-, poliamin-gyanta-sók. Különösen előnyös szerves nem-toxikus bázis az izopropilamin, dietilamin, etanolamin. piperidin, trometamin, kolin és koffein. A C illetve XI és XII általános képletű új vegyületek optikai izomeijeik (enantiomorf módosulataik) formájában, vagy a (dl)-elegy formájában léteznek. Valamennyi optikai izomer és a (dl)-elegy egyaránt a találmány tárgykörébe tartozik. Ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket fiziológiai reakciók elősegítésére (azaz gyulladásgátló, fájdalom- illetve lázcsillapító hatás kiváltására), tehát gyógyszerként kívánjuk felhasználni, a C általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját képezik a racém elegyek és a vegyületek (l)-sav izomerjei illetve a megfelelő észterek és gyógyászatilag elfogadható sók. További előnyös, gyógyászati célokra felhasználható alcsoportba tartoznak az A általános képletű vegyületek, illetve azok (l)-sav izomerjei, valamint a megfelelő észterek és gyógyászatilag elfogadható sók. E vegyületek további két csoportra oszthatók, amelyek a következők: a) olyan (dl)-A általános képletű vegyület, ahol R és R1 jelentése egyaránt hidrogénatom és X kénatomot jelent, b) az az A általános képletű (l)-sav izomer, ahol R és R1 jelentése egyaránt hidrogénatom és X kénatomot jelent, valamint e vegyület gyógyászatilag elfogadható észterei és sói. Az A és B általános képletű vegyületek (d)-sav izomerjei illetve azok észterei és gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus sói hasznos intermedierek a megfelelő A és B általános képletű (dl)-savak előállítása során. Ezt az eljárást a későbbiekben részletesebben ismertetni fogjuk. A találmány szerinti eljárással az új (dl)-vegyületek az A reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatók elő. A reakcíóvázlatban szereplő képletekben X, R, R1 és R2 a fenti jelentésű. Az A reakció vázlaton bemutatott eljárás szerint az a IV általános képletű vegyület, ahol R jelentése hidrogénatom, úgy állítható elő, hogy az I képletű etanolamin és a II képletű 1,3-aceton-dikarbonsav-dimetilészter ekvimolekuláris mennyiségeit reagáltatjuk egymással körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A reakcióban simán keletkezik a III képletű vinilamin, amelyet ezt követően, előnyösen in situ, alkalmas inert szerves oldószerben, vízmentes körülmények között 2-bróm-acetaldehiddel vagy 2-klór-acetaldehiddel kezelünk. A reakciót körülbelül 40—100 °C hőmérsékleten, 30 perc és 16 óra közötti ideig végezzük. A reakció során felhasználható alkalmas oldószerek az aprotikus oldószerek, így például az acetonitril, tetrahidrofurán. dimetoxietán, kloroform, diklórmetán. Egy előnyös változat szerint a reakciót acetonitriles oldatban, a visszafolyatás hőmérsékletén körülbelül 1 órán keresztül végezzük. A 2-bróm-(klór)-acetaldehid-reagens ismert vegyület, a megfelelő dietil-acetál pirolízisével állítható elő, oxálsav-dihidrát jelenlétében. Azoknak a IV általános képletű vegyületeknek az előállítása céljából, ahol R jelentése rövidszénláncú, azaz 1—4 szénatomos, előnyösen egyenes szénláncú alkilcsoport, az I képletű etanolamin és a II képletű 1,3-aceton-dikarbonsav-dimetilészter vizes elegyét egy R3—C—CH2X általános képletű II O vegyülettel reagáltatjuk, ahoi X jelentése brórnvagy klóratom és R3 rövidszénláncú alkilcsoportot, előnyösen 1—4 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoportot jelent. Különösen előnyösen hajtjuk végre a reakciót 1-bróm-acetonnal, l-bróm-2-butanonnal, l-bróm-2-pentanonnal vagy l-bróm-2-hexanonnal, körülbelül 40 és 100 °C közötti hőmérsékleten, megközelítőleg 30 perc és 16 óra közötti idő alatt. Egy előnyös változat szerint a reakciót körülbelül —10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, 1—6 órán keresztül végezzük. Az R3-C-CH2X általános képletű reagensek ismert II O vegyületek. A IV általános képletű vegyületek észterezésével, melyet metán-szulfonilkloriddal hajtunk végre, egy tercier amin, például trietilamin vagy piridin jelenlétében, előnyösen segéd-oldószerként például diklór-metánt használva, — 10°C és szobahőmérséklet között, körülbelül 10 perc és 2 óra közötti ideig, előállíthatok a megfelelő V általános képletű mezilátok, amelyek a megfelelő VI általános képletű N-(2-jód-etil)-pirrolokká alakíthatók úgy, hogy acetonitriles oldatban nátrium-jodiddal reagáltatjuk őket a visszafolyatás hőmérsékletén, körülbelül 1-10 óra hosszáig. A VI általános képletű vegyületeket megfelelő szerves oldószerben, például dimetilformamidban nátriumhidriddel reagáltatva 1,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a] pírról-1,7-dikarbonsav-dimetilésztert, illetve e vegyület 6-alkil-helyettesített származékait (VII általános képletű vegyületek) kapjuk. A ciklizálást inert atmoszférában, azaz argon- vagy nitrogénatmoszférában, 15-40°C nagyságrendű hőmérsékleten, 15 perc és 4 óra közötti ideig végezzük. A legjobb eredményeket akkor kapjuk, ha a reakciót szobahőmérsékleten, körülbelül 30 percen át hajtjuk végre és R jelentése hidrogénatom. Egy másik reakcióút szerint a VII általános képletű vegyületek az V általános képletű mezilát nátriumhidriddel, dimetilformamid-oldatban végrehajtott közvetlen ciklizálásával is előállíthatók, körülbelül — 10°C és szobahőmérséklet között, 30 perc-2 óra alatt. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
