175290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 11béta-szubsztituált szteroidok előállítására
3 175290 4 jeleit - reagáltatunk, adott esetben katalitikus mennyiségű réz(I)-halogenid jelenlétében. Ha reagensként (Ri)2CuLi általános képletű vegyületeket használunk fel, a reakciót előnyösen —100 °C és 0°C közötti hőmérsékleten hajtjuk 5 végre. Ha reagensként RtMgHal általános képletű vegyületeket (előnyösen a megfelelő bromidokat vagy kloridokat) használunk fel, a reakciót katalitikus mennyiségű réz(I)-klorid vagy -bromid jelenlétében, 10 célszerűen —40 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Végül ha reagensként Rt li általános képletű vegyületeket alkalmazunk, a reakciót katalitikus mennyiségű réz(I)-klorid vagy -bromid jelenlétében, 15 —40 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A réz(I)-halogenidet adott esetben dialkilszulfiddal képezett komplexe formájában is felhasználhatjuk. 20 A reakciót mindhárom esetben előnyösen szerves oldószerben vagy oldószer-elegyben, például etiléterben, izopropiléterben, tetrahidrofuránban vagy ezek elegyeiben végezzük. Ha a molekulába allil- vagy terc-butil-csoporttól 25 eltérő Rt csoportot kívánunk beépíteni, reagensként előnyösen egy RtMgBr általános képletű vegyületet használunk fel katalitikus mennyiségű réz(I)-klorid jelenlétében, és a reakciót etüéteres és/vagy tetrahidrofurános közegben, —40 °C és 30 -20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Abban az esetben, ha a molekulába allil- vagy terc-butil-csoportot kívánunk beépíteni, reagensként előnyösen egy (ROjCuLi általános képletű vegyületet használunk fel, és a reakciót célszerűen 35 —90 °C és —10°C közötti hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (II’) általános képletű vegyületek ismert anyagok. E vegyületeket az 1 550 974 számú francia szabadalmi leírásban közölt eljárással 40 állíthatjuk elő úgy, hogy a megfelelő 3-ketál-gona-5(10),9(1 l)-dién-származékokat epoxid-képző reagenssel, például egy persavval (így perecetsawal, perftálsawal vagy m-klór-perbenzoesawal) reagáltatjuk. A (II’) általános képletű vegyületek körébe 45 tartozó 3-ketál-5a,10a-epoxi-gona-9(l l)-éneket a 2 201 287 számú francia szabadalmi leírásban közölt módon is előállíthatjuk úgy, hogy a megfelelő 3-ketál-gona-5(10),9(l l)-dién-származékokat hexafluoraceton-hidroperoxiddal kezeljük. A kiindulási anyagokat végül a 2 082 129 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett eljárással is kialakíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (IA) általános képletű új vegyületeket kiindulási anyagokként használhatjuk fel gyógyhatású szteroid-származékok előállításában. Eljárhatunk például úgy, hogy az (IA) általános képletű vegyületeket- ahol L, R1( R2, R3 és R* jelentése a fenti - közvetlenül vagy adott esetben az R3 és R* csoport átalakítása után vízelvonószerrel reagáltatjuk, és a kapott (111) általános képletű vegyületeket — ahol R! és R2 jelentése a fenti és X jelentése -C(R3R4)-CH2—CH2- csoport - kívánt esetben aromatizáló reagenssel kezelve (IV) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk - ahol X, R2 és R2 jelentésé a fenti. A (III) és (IV) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek, némelyikük erős ösztrogén hatást mutat. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 5a-Hidroxi-110-fenil-17a-trimetilszililoxi-170-ciano-ösztr-9-én-3-on-3-etilénketál 1,1 ml 1,17 mólos tetrahidrofurános fenilmagnéziumbromid-oldathoz 5 mg réz(I)-kloridot adunk. Az oldatot -15 °C-ra hűtjük, és 430 mg 5a,10a-epoxi-17a-trimetilszililoxi-170-ciano-ösztr-9(l l)-én-3- -on-3-etilénketál 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet a beadagolás után 1,75 órán át 0 °C-on keverjük, majd vizes ammóniumklorid-oldatba öntjük, és az oldatot éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A kapott 503 mg nyers terméket izopropiléterből átkristályosítjuk. 366 mg tisztított terméket kapunk, op.: 184 °C. 2-9. példa Az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket. Kiindulási anyagok Propilmagnéziumbromid és 5a, 10a-epoxi-l 7a-trimetilszililoxi-17/3-ciano-ösztr-9(1 l)-én-3-on-3- -etílénketál Izopropilmagnéziumbromid és 5a,10a-epoxi-l 7a-trimetilszililoxi-17/3-ciano-ösztr-9(1 l)-én-3-on-3- -etilénketál Végtermék 5a-Hidroxi-l l/3-propil-17a-trimetilszililoxi-17/3-ciano-ösztr-9-én-3-on-3- -etilénketál 5a-Hidroxi-l l/3-izopropil-17a-trimetilszililoxi-170-ciano-ösztr-9-én-3-on-3- -etilénketál Fizikai állandók Hozam (a)p° = -58,5 ± 2,5° 60% (0,5%, etanol) (a)p° = -70 + 3° 86% (0,5%, kloroform) 2
