175289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminobenzocikloheptén-származékok előállítására
5 175289 6 atomot vagy fenilcsoportot, Rt hidrogénatomot vagy metil-, etil-, propil- vagy allilcsoportot, R2 metil-, etil-, propil- vagy allilcsoportot jelent, vagy pedig Rí és R2 a közbezárt nitrogénatomrnal együtt pirrolidinil-, piperazinil- vagy N-metil-piperazinilcsoportot alkotnak. Az utóbb felsorolt vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R hidrogénatomot vagy fenilcsoportot, Rí hidrogénatomot vagy metil-, etilvagy allilcsoportot, R2 metil-, etil- vagy allilcsoportot jelent, vagy Rí és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidinil-N-metil-piperazinilcsoportot alkotnak. A legutoljára említett vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyekben R, hidrogénatomot vagy metilcsoportot és R2 metil-, etil- vagy allilcsoportot jelent. E vegyületcsoportból kiemeljük a 7-dimetilamino-6,7-dihidro-[5H]-benzocikloheptént, a 7-dimetilamino-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-[5H]-benzocikloheptén A és B izomerjét, a 7-metilamino-6,7-dihidro-[5H]-benzocikloheptént és a 2-klór-7-metil-amino-6,7-dihidro-[5H]-benzocikloheptént, valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóikat. A valamely I általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóját hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények felhasználhatók különböző depressziós állapotok, melankólia, manio-depresszív pszichózisok, reakcionális depressziók, kimerültség miatti depressziók, neurotikus depressziók és valószínűleg a Parkinson-kór kezelésére. Ezekben a gyógyszerkészítményekben a konkrét vegyülettől, a kezelt betegtől és tüneteitől függően a hatóanyag mennyisége például naponta orálisan embernek beadva 10 mg és 300 mg között változhat. Az I általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik felhasználhatók tehát olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek legalább egy ilyen vegyületet vagy legalább egy ilyen sót tartalmaznak hatóanyagként és digesztív (vagyis az emésztőrendszeren át felszívódó) vagy parenterális úton adhatók be. Ezek a gyógyszerkészítmények továbbá szilárd vagy folyékony halmazállapotúak lehetnek, és az embergyógyászatban szokásos kikészítési formákban, azaz például bevonat nélküli vagy cukorbevonatú tabletták, zselatinkapszuiík, granulák, kúpok és injektálható készítmények formájában készíthetők el. Ezeket a készítményeket szokásos módon állíthatjuk elő. A készítmények a hatóanyago(ko)n kívül a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokat, például talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, kakaóvajat, vizes vagy nem-vizes folyékony hordozókat, állati vagy növényi eredetű zsírokat, paraffin-származékokat, glikolokat, valamint különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószereket és/vagy konzerválószereket tartalmazhatnak. Az I általános képletű vegyületek előállítására kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületek szintén új vegyületek. Közülük külön kiemeljük hasznosságukra tekintettel a 7-dimetil-a mi n o - 6,7,8,9-tetrahidro-[ 5 H]-benzociklohept én-5 - -olt, 7-dimetilamino-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-[5H]-benzocikloheptén-5 -olt, 7-metilamino-6,7,8,9-tetrahidro-[5H ]-benzocikloheptén-5 -olt, 7-metilamino-5--fenil-6,7,8,9-tetrahidro-[5H]-benzocikloheptén-5-olt, 1- és 3-klór-7-metilamino-6,7,8,9-[5H]-benzocikloheptén-5-olt, 7-etilamino-6,7,8,9-tetrahidro-[5H]-benzocikloheptén-5-ol-hidrokloridot, l-(5-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-[5H]-benzocikloheptén-7-il)-4-metil-piperazint és a 7-(2-propenil-amino)-6,7,8,9-tetrahidro-[5H]-benzocikloheptén-5-olt. Újak továbbá a II általános képletű vegyületek előállításában köztitermékként használt V általános képletű vegyületek is. Közülük külön kiemeljük hasznosságukra tekintettel a 7-dimetilamino-6,7,8,9- -tetrahidro-[5H]-benzocikloheptén-5-ont, 7-metilamino-6,7,8,9-t etrahidro-[ 5H]-benzocikloheptén-5 -ont, 1- és 3-klór-7-metilamino-6,7,8,9-tetrahidro-[5H]-benzocikloheptén-5-ont, 7-etilamino-6,7,8,9-tetrahidro-[5H]-benzocikloheptén-5-on-hidrokloridot, 1 -(5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-[5H]-benzocikloheptén-7- -il)-4-metil-piperazint és a 7-(2-propenil-amino)-6,7,8,9-tetrahidro-[5H]-benzocikloheptén-5-on-hidrokloridot. Az X helyén fluoratomtól eltérő halogénatomot hordozó III általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a VIII képletű vegyületet fluorozástól eltérő halogénezésnek vetjük alá, majd egy kapott IX általános képletű vegyületet - ahol X jelentése fluoratomtól eltérő halogénatom - réz(I)-bromiddal, elemi brómmal vagy brómtartalmú komplexszel, például piridinium-perbromiddal reagáltatunk egy szerves oldószerben, végül pedig egy így kapott X általános képletű vegyületet — ahol X jelentése az itt megadott — dehidrobrőmozunk lítium-bromid vagy lítium-karbonát jelenlétében. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 7-Dimetilamino-6,7-dihidro-[5H]-benzocikloheptén-hidroklorid 8 g 7-dimetilamino-5 -hidroxi-6,7,8,9-tetr ahidro-[ 5 H]-benzocikloheptén és 80 ml dioxán elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával felforraljuk, majd 16 ml 18 n kénsavoldatot adunk hozzá és az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 0,5 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyhez 80 ml dioxánt adunk, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával újabb 0,5 órán át forraljuk, ezután lehűtjük, pH-ját 10-nél magasabb értékre tömény ammónium-hidroxid-oldat adagolása útján beállítjuk, nátrium-kloriddal telítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A kapott extraktumot sós vízzel mossuk, majd szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot ezután szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként ciklohexán, etil-acetát és trietil-amin 7:3:1 arányú elegyét használva, amikor is 3,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szabad bázis formájában. Ezt azután feloldjuk dietiléterben, majd a kapott oldathoz sósavval telített dietiléteres oldatot adunk, és a kivált hidroklorid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
