175287. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-amino-17a-aza-d-homo-androsztán-származékok, valamint savaddiciós és kvaterner sóik előállítására
5 175287 6 és savaddíciós, valamint az la általános képletű kvaterner sóik előállítására — e képletben R, metiléncsoportot vagy ^N-CH3 csoportot, R2 1—4 szénatomos alkil- vagy 2—4 szénatomos alkenilcsoportot jelent, azzal a megszorítással, hogy ha Rí ^N—CH3 csoport, akkor az R2 csoport az ^N—CH3 csoporthoz kapcsolódik. A halogénatomot, n és m 1 vagy 2 egész számot, a ~ jel a- vagy 0-térállást jelent, — azzal jellemezve, hogy egy VI általános képletű vegyületet — e képletben R_, a- vagy /3-térállású hidroxilcsoportot jelent — egy alkil vagy aralkil-szulfonsavhalogeniddel reagáltatunk, majd az így kapott V általános képletű vegyületet — e képletben R3 alkilszulfoniloxi- vagy arilszulfoniloxicsoportot jelent — egy IV általános képletű heterociklusos amin-származékkal reagáltatjuk — e.képletben Rt n és m jelentése a fenti — és az így kapott III általános képletű vegyületet- e képletben R!, n, m és a ~ jel jelentése a fenti — redukáljuk és az így kapott II általános képletű vegyületet — e képletben R!, n, m és a ~ jel jelentése a fenti — metilezzük és a kapott I általános képletű vegyületet — e képletben Rt, n, m és a ~ jel jelentése a fenti — adott esetben savaddíciós sóvá vagy egy alkil- vagy alkenil-halogeniddel az la általános képletű kvaterner sóvá — e képletben Rj, R2, A, n, m és ~ jel jelentése a fenti — alakítjuk. A találmány szerinti új vég; ületeket önmagában ismert módszerekkel például a következőképpen állítjuk elő: a VI általános képletű ismert vegyületet [Tetrahedron 21(4), 743-57 (1965), Helv. Chim. Acta 38, 1404 (1955)] szulfonsavhaloidokkal, előnyösen metánszulfonsavkloriddal vagy p-toluolszulfonsavkloriddal, tercier-amin például piridin, vagy tercier-amin és a reakció szempontjából iners oldószer, előnyösen piridin és metilénklorid elegyében 30 °C alatti hőmérsékleten, célszerűen 5—10°C-on reagáltatjuk, majd a reakció befejeztével az elegyet vízreöntjük, a kivált terméket szűrjük, híg savas, majd vizes mosással tercier-amin-mentesítjük, vagy a terméket metilénkloriddal extraháljuk és a fenti módon tercier-amin-inentesítjük. Az így nyert V általános képletű alkil- vagy aralkil-szulfonsav-származékot egy IV általános képletű, 5- vagy 6-tagú, egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos aminnal, előnyösen pirrolidinnel, piperidinnel vagy N-metil-piperazinnal, adott esetben oldószer jelenlétében 140 °C alatti hőmérsékleten, célszerűen az elegy forrpontján a reakció lejátszódásáig melegítjük. Ezután a feleslegben alkalmazott heterociklikus amint és az adott esetben a reakció szempontjából iners oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük, szűrjük, vizes mosással a reaktánsként használt heterociklusos amin maradékát kimossuk, vagy bepárlás után a maradékot acetonnal vagy acetonitrillel eldörzsöljük, s szűrjük. A kapott terméket szükség esetén átkristályosítással, vagy felfőzéssel tisztítjuk. A nyert III általános képletű vegyületet egy komplex fémhidriddel - előnyösen lítiumalumíniumhidriddel, vagy nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-lítiumalumíniumhidriddel - a reakció szempontjából iners oldószerben, így például tetrahidrofuránban, vagy dioxánban, célszerűen a reakcióelegy forrpontján redukáljuk. A reakció befejeztével, mely 1-2 órától 40-50 óráig terjedhet, a feleslegben alkalmazott redukálószert ismert módon, például víz, vagy etilacetát hozzáadásával nitrogén jelenlétében elbontjuk, a csapadékot kiszűrjük, célszerűen a reakcióközegként alkalmazott oldószerrel többször jól átmossuk. Az oldószer és a mosófolyadék bepárlása után a maradékot kristályosítjuk. Az így kapott II általános képletű vegyületet a következő módon metilezzük: az anyagot feleslegben alkalmazott hangyasav és formaldehid elegyében oldjuk, majd néhány órán át forraljuk. A reakció befejeztével az elegyet szirupszerűre pároljuk, a maradékot lúgosítás és vízzel való hígítás után szüljük, majd vízzel semlegesre mossuk. Az így kapott I általános képletű vegyületet poláros oldószerben, például éterben, acetonban stb. kristályosítással tisztítjuk. Kívánt esetben önmagában ismert módon az I általános képletű vegyületeknek nem toxikus, gyógyászati felhasználásra alkalmas szerves vagy szervetlen savaddíciós sóját képezzük. A szervezetben a savaddíciós sók közül elsősorban a szervetlen halogénsavaddíciós sók, a szerves savaddíciós sók közül az acetátok, a glukonátok, a tartarátok és az alkilszulfonátok a legelőnyösebb tulajdonságúak. Az la általános képletű vegyületeket az I képletű bázisokból állítjuk elő oly módon, hogy a megfelelő I képletű vegyületeket a reakció szempontjából iners oldószerben, célszerűen acetonban, vagy aceton-metilénklorid elegyében feloldjuk, majd a reakcióközegeként használt oldószerben feloldott és feleslegben alkalmazott alkil- vagy alkenil-haloidokkal, célszerűen metilbromiddal, metiljodiddal vagy allilbromiddal hozzuk reakcióba. A kvaterner sók előállítását szobahőmérsékleten vagy a reakció elegy forrpontján, atmoszférikus nyomáson, vagy bombacsőben néhány atmoszféra túlnyomáson végezzük. A reakció teljessé válása után a kivált terméket kiszűrjük, adott esetben az alkalmazott oldószer, vagy oldószerelegy és a feleslegben alkalmazott kvaternerező vegyület ledesztillálása után, célszerűen éteres vagy acetonos kezeléssel nyerjük ki a terméket. Eljárhatunk úgy is, hogy a reakcióelegyhez közvetlenül adjuk a fenti oldószereket, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, szükség esetén átkristályosítjuk. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa 3a-Pirrolidino-l 7a-metil-l 7a-aza-D-homo-5a-androsztán-dimetobromid 2 g (0,0055 mól) 3a-pirrolidino-17a-metil-17a-aza-D-homo-5a-androsztánt 50 ml vízmentes aceton és 50 ml vízmentes metilénklorid elegyében felol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
