175278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(tetrazol-5' -il)15- szubsztituált-1-nor kis omega-pentanor-prosztaglandinok előállítására
17 175278 18 lószer ledesztillálása útján 1,2 g (>100%) nyers 4/3- [ 3 ’a-( t etrahidro-piran-2”-il-oxi)-4’-fenil-1 ’-transzbuten-l’-il) -2-oxo-perhidro-cisz-ciklopenta[b Jfuránt (XV) nyerünk. A termék infravörös spektrumában 975 cm'1 5 hullámszámértéknél a transz térállású kettőskötés közepesen erős elnyelése, 1770 cm'1 hullámszám-értéknél pedig a lakton-karbonil-csoport erős elnyelése figyelhető meg. 5. példa 4ß-[3’a-(Dimetil-tercier-butil-szilil-oxi)-4’-fenil-1 ’-transz-buten-1 ’-il]-2-oxo- 15-perhidro-cisz-ciklopenta[b]furán (XV) 548 mg (2,0 millimól) 4/3-(3’a-hidroxi-4’-fenil-l’•transz-buten-1 ’-il)- 2-oxo-perhidro-cisz-ciklopenta[bjfurán (XIV), 375 mg (2,5 millimól) dimetil- 20 -tercier-butil-szilil-klorid és 340 mg (5,0 millimól) imidazol 1,0 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 35 °C-on melegítjük 18 órán át. Utána vízzel hígítjuk a reakcióelegyet, majd metilén-kloriddal kirázzuk. Vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk a 25 szerves extraktumokat, ledesztilláljuk az oldószert, így a kívánt 4j3-[3’a-(dimetil-tercier-butil-szilil-oxi)-4’-fenil- 1 ’-transz-buten-l-il]-2-oxo-perhidro- cisz-ciklopenta[b]furánt (XV) nyerjük. 30 A 26. példában leírt módon az itt leírt terméket (XV) a találmány szerinti 2-(tetrazol-5’-il)-16-fenil-9-oxo-l 5a-hidroxi-l-nor-w- tetranor-proszt-5-cisz-én, a 2-(tetrazol-5’-il)-16-fenil-9a,15a-dilúdroxi- 1-nor-w-tetranor-proszt-5-cisz-én, valamint a 2-(tetrazol- 35 -5 ’-il)- 16-fenil-9|3,15a-dihidroxi- 1 -nor-cj-tetranor-proszt-5-cisz-én előállítására köztitermékként felhasználható XVIII-vá alakíthatjuk át. 6. példa 4j3-[ 3’a-(Tetrahidro-piran-2 ”-il-oxi)-4’-fenil-1 ’-transz-buten-1 ’-il j-20-hidroxi-perhidro-cisz-ciklopenta[b]furán (XVI) 45 Száraz nitrogénatmoszférában 1,1 g 4ß-[3’a-(tet rahidro-piran-2”-il-oxi)-4’-fenil- 1 ’-transz-buten-1 ’-il]-2-oxo-perhidro-cisz-cÚdopenta[b]furán (XV) 15 ml száraz toluollal készült oldatát —78 °C-ra hűtjük, 50 majd olyan sebességgel csepegtetünk hozzá 4,05 ml 20%-os n-hexános diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen —65 °C fölé (15 perc). További félórán át —78 C-on kevertetjük a reakcióelegyet, majd addig 55 adunk hozzá vízmentes metanolt, amíg a gázfejlődés megszűnik. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, hozzáadunk 150 ml étert, 2 x 50 ml 50%-os nátrium-kálium-tartarát oldattal, 1 x 75 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, majd nát- 60 rium-szulfáton szárítjuk az oldatot, és utána ledesztilláljuk az oldószert. Oszlop-kromatográfiás tisztítás után 883 mg 4/3-[3’a-(tetrahidro-piran-2”-il-oxi)-4’-fenil- 1 ’-transz-buten-1 ’-il]-2ß-hidroxi-perhidrocisz-ciklopenta[b]furánt (XVI) nyerünk. 65 A 26. példában leírt módon az itt leírt terméket (XVI) a találmány szerinti 2-(tetrazol-5’-il>16-fenil-9-oxo-15a-hidroxi-l-nor- co-tetranor-proszt-5-cisz-én, a 2-(tetrazol-5’-il)-16-fenil-9a,15a-dihidroxi- 1-nor-co-tetranor-proszt-5-cisz-én, valamint a 2-(tetrazol-5’-il)-l 6-fenil-9/?,l 5a-dihidroxi-l -nor- u>-tet ranor-proszt-5-cisz-én előállítására köztitermékként felhasználható XX-vá alakíthatjuk át. 7. példa 2-(Tetrazol-5’-il)-15a-(tetrahidro-piran-2”-il-oxi)-l 6-fenil-9a-hidroxi-l -nor-w-tetranor-proszta-5-cisz,l 3-transz-dién (XXI) Száraz nitrogénatmoszférában 4,6 g (9,8 millimól) 4-(tetrazol-5’-il)-n-butil-trifenil-foszfónium-bromid 20 ml száraz dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 9,8 ml 2 mólos dimetil-szulfoxidos dimezil-nátrium-oldatot (19,6 millimól) adunk. Az ily módon nyert vörös ilid-oldathoz 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 883 mg (2,46 millimól) 40-[3’a-(tetrahidro-piran-2”-il-oxi)-4’-fenil-l’-transz-buten-l ’-il]-20- -hidroxi-perhidro-cisz- ciklopenta[b]furán (XVI) 10 ml száraz dimetil-szulfoxiddal készült oldatát. További 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük a reakcióelegyet, majd jeges víz, 150 ml etil-acetát és 20 ml 1,0 normál sósavoldat elegyére öntjük. A savas-vizes oldatot további 2x75 ml etil-acetártal kirázzuk, majd az egyesített szerves extraktumokat 2x100 ml vízzel, majd 1x100 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton megszárítjuk. Szilikagélen (Baker „Analyzed” Reagent, szemcseméret 60-200 mesh) végzett oszlop-kromatográfiával, eluensként kloroformot és etil-acetátot használva tisztítjuk a maradékot. A nagy Rpértékű szennyezések eltávolítása után 576 mg 2-(tetrazol- 5 ’ -il) -15oe(tetrahidro-piran-2”-il-oxi)- 16-fenil-9a-hidroxi-1 -nor-cj -tetranor-proszta-5 -cisz, 13 - transz - -diént (XXI) nyerünk. A 9. példában leírt módon az itt leírt terméket (XXI) a 2-(tetrazol-5’-il)-16-fenil-9a,15a-dihidroxi-l--nor-co- tetranor - p r o szta-5 -cisz, 13-transz-diénné (XXII) hidrolizálhatjuk. A 11. és 12. példában leírt módon XXII-t a megfelelő PGF1Qr, illetve PGFocranalóggá hidrogénezhetjük. 8. példa 2-(Tetrazol-5’-il)-15a-(tetrahidro-piran-2”-ü-oxi)-16-fenil-9-oxo-1 -nor-w-tetranor-proszta-5-cisz, 13-transz-dién (XXIII) Nitrogénatmoszférában, 576 mg (1,24 millimól) XXII képletű vegyület 20 ml analitikailag tiszta acetonnal készült, -10°C-ra hűtött oldatához 0,56 ml (1,48 millimól) Jones-reagens-oldatot csepegtetünk. 15 percen át -10°C-on kevertetjük, majd hozzáadunk 0,4 ml 2-propanolt és további 5 percig kevertetjük, és ezalatt 150 ml etilacetátot adunk hozzá, 2 x 50 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk az oldatot. Ledesztillál-9
