175278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(tetrazol-5' -il)15- szubsztituált-1-nor kis omega-pentanor-prosztaglandinok előállítására
19 175278 20 juk az oldószert, és így 566 mg 2-(tetrazol-5’-il)-15a-(tetrahidro-piran-2”-il-oxi)- 16-fenil-9-oxo-l-nor-co-tetranor-proszta-5-cisz,13-transz-diént (XXIII) nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő műveletekhez. A 10. példában leírt módon redukálva, majd a 9. példában leírt módon hidrolizálva az itt leírt terméket (XXIII) a 2-(tetrazol-5’-il)-16-fenil-9a,15a-dihidroxi-1 -nor-w- tetranor-proszta-5-cisz, 13-transz-diénhez, és a 2-(tetrazol-5’-il)-16-fenil-9ß, 15a-dihi d r oxi -1 -nor- oo-tetranor-proszta-5-cisz, 13-transz-diénhez jutunk. 9. példa 2-(Tetrazol-5 ’-il)-16-fenil-9-oxo-l 5a-hidroxi-1 -nor-w-tetranor-proszta-5-cisz, 13- -transz-dién (XXIV) Nitrogénatmoszférában, 566 mg XXIII 5,6 ml jégecet-víz 65 :35 arányú elegyével készült oldatát 18 órán át 25 °C-on keverjük, majd forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk az oldószereket. Szilikagélen (Baker, szemcseméret: 60-200 mesh) végzett oszlop-kromatográfiás úton. eluensként kloroformot és etilacetátot használva tisztítjuk az ily módon nyert nyers, olajos terméket. A kevésbé poláros szennyezések eluálása után 89 mg, szobahőmérsékleten folyékony halmazállapotú XXIV-t nyerünk. Infravörös spektrumában a ciklopentanon karbonil-csoportja 1730 cm"1 hűllámszám-értéknél erős, a transz térállású kettőskötés 973 cm"1 hullámszám-értéknél közepesen erős adszorpciót mutat. Fajlagos forgatóképessége három különböző hullámhossznál: [ajp5 = —20,8°, M2Í6’ = -73,5°, [a ]||s = —239,9° (c = 0,89, CHCI3 ). 10. példa 2-(T etrazol-5 ’-il)-16-fenil-9a, 15a-dihidroxi-1-nor-w-tetranor-prosztán és 2-(tetrazol-5 ’-il)-16-fenil-9/3,15a-dihidroxi-l-nor-co-tetranor-prosztán 300 mg nátrium-bórhidrid 35 ml metanollal készült oldatát 100 mg 2-(tetrazol-5’-il)-16-fenil-9-oxo-15a-hidroxi-l- nor-w-tetranor-prosztán 10 ml metanollal készült, 0 °C-ra hűtött oldatához adjuk. 30 percen át 0—5 °C-on kevertetjük az elegyet, majd hozzáadunk 2 ml vizet. Forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk a metanolt, a vizes fázishoz etil-acetátot adunk, majd 10%-os vizes sósavoldattal pH = 3-ra savanyítjuk. Etil-acetáttal kirázzuk a vizes fázist, vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk az egyesített szerves fázisokat, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és betöményítjük. A nyerstermék oszlop-kromatográfiás tisztítása útján a kívánt 2-(tetrazol-5’-il)-16-fenil-9a,15a-dihidroxi- 1-nor-co-tetranor-prosztánhoz és a 2-(tetrazol-5’-il)-l 6-fenil-9/3,15a-dihidroxi-l-norw-tetranor-prcsztánhoz jutunk, m/e = 386, 277, 295, 239. 2-(Tetrazol-5’-il)-l 6-fenil-9-oxo-l 5a-hidroxi-1 -nor-co-tetranor-prosztán 500 mg 2-(tetrazol-5'-ü)-16-fenil-9-oxo-15a-hidroxi-l-nor- a;-tetranor-proszta-5-cisz,l 3-transz-dién, 50 mg 10%-os csontszenes palládium és 50 ml etil-acetát elegyét 3 órán át 1 atmoszféra nyomású hidrogén alatt kevertetjük. Szűrjük az elegyet, a szűrletről ledesztilláljuk az oldószert, és oszlop-kromatográfiás úton tisztítjuk a desztillációs maradékot. Ily módon 2-(tetrazol-5’-il)-16-fenil-9-oxo- 15a-hidroxi-1 -nor-ca-tetranor-prosztánt nyerünk. 11. példa 12. példa 2-(Tetrazol-5’-il)-l 6-fenil-9-oxo-l 5a-hidroxi-1 -nor-w-tetranor-proszt-13-transz-én 46 mg 2-(tetrazol-5’-il)-16-fenil-9-oxo-15a-hidroxi-1 -nor- co-tetranor-proszta-5-cisz, 13-transz-dién 5 ml száraz éterrel készült oldatát 448 mg (3,6 millimól) dimetil-izopropil-klór-szilánnal és 360 mg (3,6 millimól) trietilaminnal 48 órán át 25 °C-on állni hagyjuk. Utána 0 °C-ra hűtjük az elegyet, metanolt adunk hozzá, és 3 x 2 ml vízzel mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk a nyert oldatot. Az oldószer ledesztillálása révén 67 mg maradékot nyerünk. 6 ml metanolban felvesszük a nyers maradékot, hozzáadunk 30 mg 5%-os csontszenes palládiumot, és 4 órán át —22 °C-on (CCI4 /szárazjég) hidrogénezzük a szuszpenziót. Kiszűrjük a katalizátort, a szűrletről ledesztilláljuk az oldószert, majd 2 ml ecetsav-víz 3 :1 arányú elegyével 10 percig kezelve elhidrolizáljuk a hidrogénezéssel kapott anyagot. Ezután 20 ml vizet adunk az elegyhez, és 4x15 ml etil-acetáttal kirázzuk. 2x10 ml vízzel mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk az egyesített szerves fázisokat, ledesztilláljuk az oldószert, és oszlop-kromatográfiás tisztítás után 2-(tetrazol-5’-il)-l 6-fenil-9-oxo-l 5a-hidroxi-l -nor- cc-tetranor-proszt-13-transz-ént nyerünk. 13. példa 2/3-Hidroxi-4/3-benziloxi-metil-perhidro-cisz-ciklopenta[b]furán (XXXII) Nitrogénatmoszférában, 10,0 g (40,5 millimól) 4/3-benziloxi-metil-2-oxo-perhidro-cisz- ciklopenta[bjfurán 100 ml toluollal készült, —78 °C-ra hűtött oldatához 55,5 ml 20%-os, hexános düzobutil-alumínium-hidrid-oldatot (Alfa) adunk. 40 percen át kevertetjük az elegyet, majd hidegen befagyasztjuk a reakciót oly módon, hogy mindaddig csepegtetünk hozzá metanolt, míg a gázfejlődés megszűnik. Engedjük szobahőmérsékletre melegedni az elegyet, majd ledesztilláljuk az oldószereket. Forró metanollal eldörzsöljük a nyert olajos maradékot, megszűrjük, és betöményítjük a szűrletet. Szilikagélen kromatografálva, eluensként benzol és etil-acetát elegyek használva tisztítjuk a nyersterméket, ily mó-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
