175278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(tetrazol-5' -il)15- szubsztituált-1-nor kis omega-pentanor-prosztaglandinok előállítására
9 175278 10 vegyületeknek a XXI általános képletű vegyületekből kiinduló, fent leírt szintézisútját követi. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint az E,, FL /j és Fift sorozatba tartozó prosztaglandinok tetrazoiil-szubsztituenst viselő, 15-szubsztituált-oj-pentanor-analógjait az alsó indexben 2-es jelzéssel ellátott megfelelő prosztaglandin-származékokból állíthatjuk elő oly módon, hogy először egy dimetil-izopropil-szilil-csoport bevitelével a hidroxilcsoportot védjük, utána a cisz térállású kettőskötést szelektíven redukáljuk, majd eltávolítjuk a védőcsoportot. Általában a XXVII általános képletű vegyületeknek a XXVIII általános képletű vegyületekké való átalakítására a fent leírt módon végezzük ezt a redukciót, majd a védőcsoport eltávolítása céljából 10 percig, vagy ameddig a reakció lényegében teljessé nem válik, ecetsav-víz 3 : 1 arányú elegyével kezeljük a redukált, védett hidroxilcsoportot tartalmazó köztiterméket. A „D” rekcióegyenleten bemutatott módon, egy alternatív szintézisúton is előállíthatjuk az alsó indexben 0 jelzésű sorozathoz tartozó prosztaglandinok 2-(tetrazol-5-il)-l l-dezoxi-15-szubsztituált-w-pentanor-analógjait. Az említett prosztaglandin-analógok előállításának első lépéseként a XXXII képletű 2ß-hidroxi4j3-benziloxi-metil-perhidro- cisz-ciklopenta[b]furánt a XXXIII képletű 4-(tetrazol-5’-il)- b u t i 1 -1 r ifenil-foszfónium- bromid-dinátrium-só val reagáltatjuk, amint ezt fent a XVI általános képletű vegyületeknek a XXI általános képletű vegyületekké való átalakítására leírtuk. A példákban részletesen leírt és az alábbiakban összefoglalt módon alakíthatjuk át ezt a tetrazolil-csoportot tartalmazó köztiterméket. Amint a „D” reakcióegyenletből látható, a XXXII képletű hemiacetá’ és a XXXIII képletű reagens reakciója a XXXIV képletű vegyülethez vezet. A XXXIV képletű vegyületnek ecetsavanhidriddel piridinben végzett acilezése útján a XXXV képletű acetát-köztiterméket nyerjük. Más védőcsoportokat is alkalmazhatunk, feltéve, hogy ezek a hidrogénezés és enyhe körülmények között végzett savas hidrolízis során nem szenvednek károsodást. Ilyen csoportok a 2—9 szénatomszámú alkanoil-, a legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó fenil-alkanoil-csoportok a benzoil-, toluil-, p-fenil-benzoil- és az a- vagy (3-naftoil-csoport. A védett benziléternek hidrogénnel, csontszenes palládium jelenlétében, egy alkalmas savas katalizátort tartalmazó megfelelő oldószerben, különösen előnyösen etanol és ecetsav, vagy etilacetát és sósav elegyében végzett redukciójával a hidroxi-vegyülethez jutunk, majd ennek a Collins-reagenssel végzett oxidációjával a XXXV képletű aldehidet nyerjük. A XXXV képletű vegyületnek a XXVIII általános képletű vegyületekké való átalakítására a XXXV képletű vegyületet a XII képletű vegyületnek a XIII általános képletű vegyületekké való átalakítására fent leírt körülmények között, a megfelelő 3-keto-foszfonát nátrium-sójával kezeljük, majd a nyert enont valamely térbeíeg gátolt alkil-bórhidriddel, például lítium-trietil-bórhidriddel vagy cink-bórhidriddel redukálva egy enolhoz jutunk. Ezután díhidro-piránnal való kezelés útján tetrahidro-piran-2-il-éterré alakítjuk a hidroxilcsoportot. Más, olyan védőcsoportokat is alkalmazhatunk, amelyek enyhe bázikus hidrolízisnek ellenállnak, enyhe savas hidrolízissel viszont könnyen eltávolíthatók. Ilyen csoportok például a tetrahidro-furilvagy a dimetil-tercier-butil-szilil-csoport. Vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezelve a védett vegyületet, a XXVIII általános képletű vegyietekhez jutunk. A XXVIII általános képletű vegyietekből a fent leírt eljárással juthatunk a 2-(tetrazol-5’-il)-9-oxo-l-nor-w-pentanor- proszt-13-transz-én-származékokhoz. A találmány szerinti, a 15-ös helyen szubsztituált 2-(tetrazol-5’-il)-9,15-dioxo-l-nor-cj- pentanor-prosztánok előállítását az „E” reakcióegyenletben foglaljuk össze. A XXXVI általános képletű vegyületek alkoholos hidroxilcsoportjainak oxidációjával nyerjük a XXXVII általános képletű vegyieteket. A kettőskötéseket meg nem támadó bármely oxidáló ágens alkalmazható, de általában előnyös a Jones-reagens alkalmazása. A XXXVI általános képletű vegyületeknek a XXXVII általános képletű vegyületekké való átalakítására fent leírt módszerrel a XXXVIII, XL és XLII általános képletű vegyületekből előállíthatjuk a találmány szerinti, az alsó indexben 2-es jelzésű 9,15-dioxo-prosztaglandin-származékok 13,14-dihidro-származékait, valamint az alsó indexben 1-es és 0 jelzésű hasonló származékokat. Az „F” reakcióegyenletben foglaltuk össze a találmány szerinti 2-(tetrazol-5’-il)-9- -a-, illetve-0-hidroxi-15 -oxo-15-szubsztituált-1 -nor-co- pentanor-prosztánok előállítását. A XLIV általános képletű vegyületeknek XLV általános képletű vegyületekké történő átalakítása során ecetsavanhidriddel piridinben végzett acilezés útján 9-acetát-köztiterméket nyerünk. Más védőcsoportokat is alkalmazhatunk, feltéve, hogy ezek enyhe körülmények között végzett savas hidrolízis során nem szenvednek károsodást. Ilyen csoportok példái a 2—9 szénatomszámú alkanoil-, a legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó fenil-alkanoil-csoportok, a benzoil-, toluil-, p-fenil-benzoil- és az a- vagy ß-naftoil-csoport. A Cj 5-ön levő védőcsoportnak a fent leírt módon való eltávolítása útján egy újabb köztitermékhez jutunk. A következő lépésben a C15-ön levő hidroxilcsoportot oxidáljuk, és így egy újabb köztiterméket nyerünk. A kettőskötéseket meg nem támadó bármely oxidáló ágenst alkalmazhatunk, de általában a Jones-reagenssel előnyösen oxidálhatunk. E reakciósor utolsó lépése a C9-en levő védőcsoport átészterezése. A képletsorban M avagy /3-hidroxilcsoportot és j3-, illetve a-hidrogénatomot jelent. Általában egy alkoholszerű oldószerben, mint példái metanolban, vízmentes kálium-karbonáttal történő kezeléssel végezzük ezt a műveletet, így a találmány szerinti 15-keto-F2a- vagy -F2 ^-analógokhoz jutunk. Az alsó indexben 2-es jelzésű, 15-keto-Fa- vagy F^-prosztaglandin-analógoknak a találmány szerinti 13,14-dihidro-analógjait, valamint az alsó indexben 1-es és 0 jelzésű, ugyancsak az Favagy Fß-sorozathoz tartozó analógokat a XLVI, XLVIII és L általános képletű vegyietekből a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
