175278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(tetrazol-5' -il)15- szubsztituált-1-nor kis omega-pentanor-prosztaglandinok előállítására
11 175278 12 XLIV általános képletű vegyületeknek a XLV általános képletű vegyületekké való átalakítására fent leírt módon állíthatjuk elő. Meg kell jegyeznünk, hogy a találmány szerinti valamennyi 15-keto-vegyület előállítása szempontjából a Ci5-ön levő hidroxilcsoport térállása közömbös, mind a 15a-, mind a 150-hidroxil-származékból, mind pedig az epimerek keverékéből ugyanahhoz a 15-keto-analóghoz juthatunk. Az előzőekben leírt azon lépéseknél, ahol oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk a terméket, alkalmas kromatográfiás hordozóként semleges alumínium-oxidot vagy szilikagélt, és általában előnyösen 60-200 mesh szemcseméretű szilikagélt használunk. Amint ezt a csatolt példák szemléltetik, célszerűen valamely semleges oldószerrel, mint például éterrel, etil-acetáttal, benzollal, kloroformmal, metilén-kloriddal, ciklohexánnal vagy n-hexánnal végezzük a kromatografálást. Nagynyomású folyadék-kromatogiáfia céljaira alkalmas hordozók lehetnek a „Corasil”, „Porasil”, (szilikagél, Waters Ass. terméke) vagy a „Lichrosorb” (szilikagél, Rainin ínstr. Co.), semleges oldószerként például étert, kloroformot, metilén-kloridot, ciklohexánt vagy n-hexánt használunk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a találmány szerinti magnézium-sóknak a megfelelő prosztaglandin-analógokból történő előállítására a következőképpen járunk el: valamely semleges oldószerben feloldjuk a tetrazolil-jjrosztaglandin-származékot, és metanolban, —78 C hőmérsékleten addig kezeljük magnézium-metiláttal, míg a reakció lejátszódik (általában 5 percig), utána hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az elegy illékony összetevőit. Az ily módon nyert szilárd anyagot éterrel eldörzsölve fehér színű, szilárd anyag formájában nyerjük a kívánt magnézium-sót. Ezek a vegyületek nemcsak gyógyászati hatásuk miatt különösen előnyösek, hanem azért is, mert jó kristályosodási készségük révén könnyen tisztíthatok, és könnyen lehet belőlük megfelelő gyógyszerformát kialakítani. Látható, hogy az előzőekben bemutatott képletek optikailag aktív vegyületeket ábrázolnak. Habár csak az egyik optikai izomert tüntettük fel, a találmány körébe és a csatolt igénypontokba mindkét optikai izomer (azaz az ént és a nat egyaránt) beletartozik. Nyilvánvaló továbbá, hogy a racemátoknak értékes biológiai aktivitásuk van, és a találmány körébe és a csatolt igénypontokba az ilyen racemátok ugyancsak beletartoznak. Az optikailag aktív vegyületek előállítására a jelen találmányban leírt módszerekkel könnyen előállíthatjuk a racém keverékeket oly módon, hogy az optikailag aktív (azaz ént és nat) kündulási anyagok helyett a megfelelő racém vegyületekből indulunk ki. Továbbá, ahol az előzőekben bemutatott képletekben az R jelentése metilcsoport, ott egy újabb királis központ keletkezik. A találmány körébe és a csatolt igénypontokba mind az ezen aszimmetriacentrum szerinti R, mind az S (+ és -) konfigurációjú vegyület, mind pedig a racém forma beletartozik. Számos in vitro és in vivo vizsgálattal kimutattuk, hogy az új prosztaglandin-analógok élettani hatása szelektívebb, erősebb és hosszabb tartamú, mint a természetes prosztaglandinoké (lásd fent). Ezek a vizsgálatok többek között a következők voltak: tengerímalac méhfalának izolált simaizom-rostjára gyakorolt hatás, hisztamin-indukált bronchospasmus gátlása tengerimalacon, a vérnyomásra gyakorolt hatás kutyán, stressz hatására létrejött gyomorfekély képződésének gátlása patkányon, hasmenést előidéző hatás egéren, és a fokozott gyomorsav-kiválasztás gátlása patkányon és kutyán. Az ezen vizsgálatokban megfigyelt élettani hatások révén meghatározhatjuk, hogy különféle természetes és patológiás állapotok kezelésére hogyan alkalmazható egy adott vizsgálati anyag. Az így meghatározott, gyakorlatban felhasználható Íratások a következők: értágító hatás, vérnyomáscsökkentő hatás, fogamzásgátló hatás és fekélygátló hatás. A találmány szerinti új 2-ítetra/o!-5'-il)-15- -szubsztituált-l-nor-co- pentanoi prosztán-származékok, valamint ezek magnézium-sói a megfelelő természetes prosztagiandin-származékokkai szemben nagymértékben szelektív hatásokat mutatnak, és hatástartamuk gyakran hosszabb ez utóbbiakénál. A találmány szerinti új prosztaglandin-analógok jó értágító hatással rendelkeznek. E prosztaglandin-analógok gyógyászati jelentőségének legfontosabb példája a 2-(tetrazol-5’-il)-15-[(+)-l-fenil-etil]- 9 - o xo -1 -nor-oj-pentanor-proszta-5-cisz, 13-transz-dién hatása, amely a PGE2 hatásánál lényegesen erősebb és hosszabb. A simaizom-összehúzó hatása ugyanakkor a PGEj hasonló hatásánál sokkal gyengébb. Hasonlóképpen, az E és az Fß-sorozathoz tartozó prosztaglandinoknak a találmány szerinti analógjai a kívánt vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Ezenkívül a 2-(tetrazol-5’-il)-16-fenil-9-oxo-l-nor-co-tetranor-proszta- 5-cisz,l 3-transz-dién és a 2-(tetrazol-5’-il)-l 6-(5-fenil-a-tienil)-9-oxo- proszta-5- -cisz.l 3-transz-dién erős bronchustágító hatást mutat, a nemvaszkuláris sima izmokat viszont csak kismértékben húzza össze. Hasonlóképpen a találmány szerinti más 2-(tetrazol-5’-il)-15-szubsztituált-9-oxo-proszta- 5-cisz,13-transz-diéneknek és -proszt-13-transz-éneknek a kívánt bronchustágító hatásuk van. A találmány szerinti prosztaglandin-analógok gyógyászati jelentőségének egy további kiemelkedő példája a 2-(tetrazol-5’-il)-16-(j3-naftil)-9-oxo-15a-hidroxi-1 -nor- oj-tetranor-proszta-5-cisz, 13-transz-dién és a 2-(tetrazol-5’-il)-16-(m-tolil)-9,l 5-dioxo-15ahidroxi-proszta-5-cisz,l 3-transz-dién erős, szelektív gyomorfekélygátló és gyomorsav-kiválasztást gátló hatása. A találmány szerinti más PGE- és 15-keto-analógoknak ugyancsak megvan a gyomor- és bélrendszerre gyakorolt, kívánt hatása. Általában karbonsav-anhidridekkel vagy karbonsav-kloridokkal mint acilező ágenssel végzett acilezés útján könnyen előállíthatjuk a találmány szerinti, a C9-en és/vagy a CiS-ön levő hidroxilcsoportot acilezett formában tartalmazó prosztaglandin-analógok észtereit a megfelelő hidroxil-vegyületekből. Az erre a célra alkalmazott acilcsoportok rövidszénláncú alkanoilcsoportok, benzoilcsoport 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
