175238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás luteolitikus új tienil-prosztaglandin-származékok előállítására
7 175238 8 A (III) képletű 2-oxa-3-oxo-6-szin- formil-7-anti-p-bifenilil- karboxi-cisz-biciklo [3,3,0]oktán szintézise: Egy kétliteres, négynyakú lombikba beviszünk 1,34 liter oly oldatot, amelyet 21,3 g klórgáz 1,5 liter abszolút tetraklór-metánban történő feloldása útján készítettünk. A műveletet argon-gázlégkörben végezzük és a lombikba bevitt oldatot —10 °C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzácspegtetünk 33,3 g tioanizolt, amikoris fehér csapadék válik ki. A hozzáadás befejezése után az elegyet —20 °C-ra hütjük és 30 percig keverjük. Eközben 30 g (II) képletű lakton-alkoholt feloldunk legfeljebb 300 ml diklór-metánban és ézt az oldatot -20 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük a fenti reakcióelegyhez, majd az elegyet ugyancsak —20 °C hőmérsékleten 2—3 óra hosszat keverjük. Ezután 54,3 ml tríetil-amin 50 ml abszolút diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük lassan, 1 óra alatt a fenti elegyhez, miközben a hozzácsepegtetés befejezése előtt a reakcióelegy hőmérsékletét —5 °C-ig engedhetjük felemelni. A reakcióelegyet azután beleöntjük 600 ml 1 %-os sósav és 1,5 liter diizopropiléter jéggel hűtött elegyébe. A kivált fehér csapadékot — amelynek mennyisége 24 g — egy lehetőleg nagy szívószűrő-tölcséren leszívatjuk és éterrel mossuk. A kapott szűrletet választótölcsérbe visszük, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, szárítjuk és legfeljebb +15 °C hőmérsékleten körülbelül 750 ml térfogatra bepároljuk. A kivált kristályokat erős hűtés közben leszívatjuk (5 g kristályos terméket kapunk) és egyesítjük a fentiekben kapott 24 g fehér csapadékkal. Így összesen 29 g 2-oxa-3-oxo-6-szín foímil-7- amti-p-bifenilil-karboxi-cisz-biciklo [3,3,0] oktánt (az elméleti hozam 98 %-a) kapunk fehér kristályos termék alakjában. Vékonyréteg-kromatogram (oldószer: kloroform és metanol 15:1 arányú élegye): Rf = 0,63. Magmágneses rezonancia-színkép (deuterokloroformban): Ô "ért ékek * 1,94,6 multiplett, 6 H(-CH2-, X2H-), 5,0-5,34 triplett, 1 H (-ÇH -OCO), 5,65-5,9 multiplett, 3 H (-ÇH-OCO), 7,3-8,2 multiplett, 9 H (aromás protonok), 9,8 szingulett, 1 H (CH=0). A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait és a termékek tulajdonságait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 1. példa a) Dimetil-2-oxo-3- (3-tieniloxi)-propil-foszfonát szintézise: 98 g dimetil-metil- foszfonátot 250 ml tetrahidrofüránban, argon-gázlégkörben —70 °C hőmérsékletre hűtünk. Keverés közben hozzáadunk 220 ml hexános 20 %-os n-butil-litium-oldatot. 2,5 óra múlva -70 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 40,6 g 3-tieniloxi-ecetsav-metilészter 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és az elegyet 2 óra hosszat keverjük. Ezután 52 ml jégecettel semlegesítjük a reakcióelegyet. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot kloroformban oldjuk, a kloroformos oldatot vízzel mossuk, elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk és a maradékot vákuumban desztilláljuk. Ily módon 70,2 g vörös színű olajszerű terméket kapunk, amelyet szilikagélen történő oszlop-kromatográfiával tisztítunk, eluálószerként toluol és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazva. A 90-150. frakcióból 42 g dimetil-2-oxo-3-(3-tieniloxi)- propil-foszfonátot (az elméleti hozam 64 %-a) kapunk sárga olaj alakjában. Elemzési adatok a C9H!305PS képlet alapján: számított értékek: C 40,9%, H 5,0%, P 11,7 %, S 12,1 %: talált értékek: C 41,1 %, H 5,2 %, P 11,4 %, S 11,9 %. Magmágneses rezonancia-színkép (deuterokloroformban): _értékek* 3,28 dublett, 2 H (-CH2-P) J = 22 Hz, 3,78 dublett, 6 H (—OCH3), 4,68 szingulett, 2 H (—OCH2CO—), 6,2 — 7,3 multiplett, 3 H (tiofén). b) Dimetil-2- oxo-3,3-dimetil-3- (3-tieniloxi)-propil- foszfonát szintézise: 89 g Dimetil -metil-foszfonátból 220 ml hexános 20%-os butil-Iítium oldatból és 40 g dimetil-3-tieniloxi-ecetsav- metilészterrel való reagáltatás útján, az előző bekezdésben leírthoz hasonló módon 67,g vörös színű olajszerű nyers terméket kapunk, amelyből az ugyancsak az előző bekezdésben leírt oszlop-kromatográfiás tisztítással 25,1 g fenti terméket (az elméleti hozam 46 %-a) kapunk sárga olaj alakjában, amely kikristárlyosodik és 41 °C-on olvad. Elemzési adatok a C[ ! H[ 7OjPS képlet alapján: számított értékek: C 45,2%, H 5,9 %, P 10,6 %, S 11,0%; talált értékek: C 44,9 %, H 5,8 %,P 10,3 %, S 10,9 %. Magmágneses rezonancia-színkép: (deuterokloroformban); S—értékek: 1,5 szingulett, 6 H (—CH3), 3,4 dubelett, 2 H (-CH,-P) J=22 Hz, 3,8 dublett, 6 H (—OCH3 ), 6,3 — 7,3 multiplett, 3 H (tiofén). c) Dimetil- 2-oxo-3-(5-metil-2-tieniloxi)-propilfoszfonát. E vegyületet az előző bekezdésekben leírthoz hasonló módon állítjuk elő a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokból. Magmágneses rezonancia-színkép (deuterokloroformban): o-értékek: 6,4 ppm multiplett, (1 H, *] f ch3 6,04 ppm diblett, (J = 4 Hz, 1 H, S O O II 4,68 ppm szingulett, (2 H, OCH2 C) 3,82 ppm dublett, (J = 11 Hz, 6 H, 2 x-OCH3) 3,3 ppm dublett, (J= 22 Hz, 2H, —CH2P) 2,36 ppm dublett, (J = 1,5 Hz, 3 H, -CH2A~ d) Dimetil-2- oxo-3-(2-tienil-metiloxi)-propil-foszfonát: E vegyületet az előző bekezdésekben leírthoz hasonló módon állítjuk elő a megfelelően helyettesí-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
