175238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás luteolitikus új tienil-prosztaglandin-származékok előállítására
5 175238 6 lehasítása 60-70%-os ecetsavval 40 °C-on történő 1-2 órai melegítéssel is. fgy termékként a megfelelő (I) általános képletű karbonsavat kapjuk. Amennyiben a (VI) általános képletű alkohol közbenső terméknél nem történt meg az epimerek szétválasztása, úgy előnyösen az (I) általános képletű végterméket bontjuk szét a 15—S- és 15-R-epimerekre. Ezt a szétválasztást előnyösen szilikagélen (Merck-féle, 70-230 szitafinomságú készítmény) folytatjuk le, amikoris a 16-S—epimer rendszerint a 15—R-epimer után eluálható az adszorbensről. Eluálószerként az (I) általános képletű vegyületek epimerjeinek oszlop-kromatográfiás szétválasztására előnyösen etil-acetát és jégecet 97,5 : 2,5 arányú elegye alkalmazható. A fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben a szokásos módszerekkel alakíthatók át fiziológiai szempontból elfogadható sókká vagy észterekké. A találmány szerinti eljárással az alább ismertetendő példákban leírt vegyületeken kívül különösen még az alábbi vegyületek állíthatók elő: 95.1 lS,15-trihidroxi-16- (3-tieniloxi)-5-cisz- 13- -transz-tetranor-prosztadiénsav, 95.115.15- trihidroxi-16- metil-16- (3-tieniloxi)-5- cisz-13-transz- tetranor-prosztadiénsav, 95.115.15- trihidroxi-16,16- dimetil-16- (3-tieniloxi)-5-cisz-13-transz-tetranor-prosztadiénsav, 95.1 lS,15-trihidroxi-16- [2-(2’-met0)-tieniloxi]- 5- -cisz-13-transz-tetranor- prosztadiénsav, 95.1 lS,15-trihidroxi-16,16- dimetil-16- [2-(2’-metil)-tieniloxi]- 5-cisz-l3-transz- tetranor-prosztadiénsav, 95.1 lS,15-trihidroxi-16- [2-(3-metoxi)-tieniloxi]-5-cisz, 13-transz- tetranor-prosztadiénsav, 9S,11 S,15-trihidroxi-16- [2-(3-metoxi)-tienilmetiloxi]-5-cisz,13-i- tansz-tetranor- prosztadiénsav, 95.115.15- trihidroxi-16- [3-(2-etoximetil)- tieniloxi]-5-cisz,13- transz- tetranor-prosztadiénsav, 95.1 lS,15-trihidroxi-16- [3-(2-metoximetil)-tieniloxi]-5-cisz,13- transz-tetranor- prosztadiénsav, 95.1 lS,15-trihidroxi-16- [2-(2-tieniloxi)-etoxi]-5- -cisz,l 3- transz-tetranor-prosztadiénsav, 95.115.15- trihidroxi-16- [3-(2’,3’-dimetil- tieniloxi]- 5-cisz,l 3-transz- tetranor-prosztadiénsav, 95.115.15- trihidroxi-16- etil-16- [3-(3’-metil)-tieniloxi]- 5-cisz,l 3-transz- tetranor-prosztadiénsav, 95.1 lS,15-trihidroxi-16- [3-(3’-fenil)-tieniloxi]-5- -cisz.l 3-transz-tetranor- prosztadiénsav, 95.1 lS,15-trihidroxi-16-[3-(2’- metil)-tieniloxi]- 5- -cisz,l 3-transz- tetranor-prosztadiénsav, 95.115.15- trihidroxi-16- (3-ciklopentano [b] tieniloxi)-5-cisz,l 3-transz- tetranor-prosztadiénsav, 95.1 lS,15-trihidroxi-16- (2-ciklopentano [bjtienüoxi)- 5-cisz,l3-transz- tetranor-prosztadiénsav, A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek a természetes prosztánsav-származékoknak a természetben elő nem forduló oly analogonjai, amelyek farmakológiai tulajdonságaik alapján előnyösen alkalmazhatók gyógyszerek hatóanyagaiként. A természetben előforduló PGE i a, PGE2 a, PGF2 ' a és PGA2 prosztaglandionok hátránya, hogy e vegyületek az élő szervezetben oly gyorsan dezaktiválódnak, hogy farmakológiai hatásukat nem képesek a terápiás szempontból kívánatos időtartamon keresztül fenntartani. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárással előállítható új prosztánsav-származékok hosszabb hatástartamukkal és erősebb hatásukkal tűnnek ki az említett természetes prosztaglandinokkal szemben. A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű vegyületek fenti tulajdonságaik alapján vérnyomáscsökkentő és diuretikus hatású gyógyszerekként alkalmazható, amelyek profilaktikus és terápiás hatásúak trombózisok esetében is, továbbá szülés-megindító hatásúak, alkalmazhatók abortusz-kiváltó valamint fogamzásgátló szerekként, továbbá a gyomorsav-szekréció gátlására, gyomorfekélyek gyógykezelésére, valamint asztma ellen is. Különösen jól alkalmazhatók a találmány szerinti előállított hatóanyagokat tartalmazó készítmények fogamzásgátlószerekként embereknél, valamint a nemzési periódus szinkronizálására különféle állatfajoknál. A találmány szerint előállított vegyületek a gyógyszerkészítményekben szabad sav vagy fiziológiai szempontból ártalmatlan szerves vagy szervetlen sók, továbbá alifás, cikloalifás vagy aralifás alkoholokkal képezett észterek alakjában alkalmazhatók. Sókként például benzilammónium-, trietilammónium- vagy morfolinsók, továbbá alkálifémsók, észterekként pedig előnyösen a telített, egyenes vagy elágazó szénláncú kis szénatomszámú alkoholokkal, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy pentilalkohollal képezett észterek, valamint a benzilészter jöhetnek tekintetbe. Az új vegyületek szabad sav, valamint só illetőleg 1-4 szénatomos alifás észter alakjában vizes oldatban vagy szuszpenzióban, valamint gyógyszerészeti szempontból elfogadható szerves oldószerekkel, mint egyvagy többértékű alkoholokkal, dimetil-szulfoxiddal, vagy dimetil-formamiddal készített oldatban alkalmazhatók; adott esetben gyógyszerészeti szempontból elfogadható polimer-hordozók, például polietilénglikol is felhasznáhatók ilyen gyógyszerkészítmények előállítására. A gyógyszerkészítmények a szokásos galenikus infúziós vagy injekciós oldatok, továbbá tabletták, valamint helyileg alkalmazható készítmények, mint krémek, emulziók, kúpok vagy aeroszolok alakjában készíthetők el. E gyógyszerkészítményekben a találmány szerint előállított vegyületek önmagukban vagy más tarmakológiailag hatásos anyagokkal, például diuretikus vagy antidiabetikus hatóanyagokkal kombinálva szerepelhetnek, a szokásos vivőanyagok kíséretében. A hatóanyagok egyszeri adagja állatoknál, különösen szarvasmarháknál, lovaknál vagy juhoknál 0,05 mg és 50 mg között előnyösen 0,5 mg és 30 mg között lehet, míg a napi adag 0,1 — 100 mg, előnyösen 1-60 mg. Embereknél történő alkalmazás esetén különösen infúziós oldatok alkalmazhatók előnyösen. A hatóanyag adagja például 0,2-0,5 mg lehet 2 óránként. A találmány szerinti vegyületek lubeolitikus hatást fejtenek ki 0,5 mg/szarvasmarha illetve 0,2 mg/ló i.v. vagy i.m. adagolva. A fentiekben ismertetett (V), (VI), (VII), (Vni), (IX) és (X) általános képletű vegyületek értékes közbenső termékek az (I) általános képletű vegyületeknek a találmány szerint eljárással történő szintézisében. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagának előállítását a következő példa szemlélteti közelebbről: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
