175238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás luteolitikus új tienil-prosztaglandin-származékok előállítására
3 175238 4 és R3 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel - valamely komplex fém-hidriddel redukáljuk és az így epimer - elegy alakjában kapott (VI) általános képletű alkoholokat - ahol X és R3 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — adott esetben oszlop- kromatográfiás módszerrel az S— és R-epimerré választjuk szét, a (VI) általános képletű alkoholokat — ahol X és R3 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — epimer-elegy vagy pedig tiszta S- vagy R-epimer alakjában szobahőmérsékleten valamely vízmentes alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonáttal kezeljük alkoholos közegben, a kapott (VII) általános képletű dióit — ahol X és R3 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — savas katalizátor jelenlétében 2,3-dihidropiránnal reagáltatjuk, az így kapott (VIII) általános képletű di-tetrahidropiranilétert - ahol X és R3 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — valamely aprotikus oldószerben egy komplex alumínium-hidriddel redukáljuk, az így kapott (IX) általános képletű laktolt — ahol X és R3 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — a 4-karboxibutil-trifenil- foszfónium-bromidból származó iliddel reagáltatjuk dimetil-szulfoxidos nátrium-hidrid-oldatban, inert gázlégkörben, a kapott (X) általános képletű karbonsavból — ahol X és R3 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — a tetrahidropiranil-védőcsoportokat savas hidrolízissel lehasítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet valamely fiziológiai szempontból elfogadható szerves vagy szervetlen savval képezett sóvá vagy valamely alifás, cikloalifás, vagy aralifás alkohollal képezett észterré alakítjuk át. Az (I) általános képletben szereplő X szubsztituens jelentése a fenti meghatározás keretében előnyösen metilén-, vagy etilidéncsoport lehet. Az R3 szubsztituens előnyös jelentései a fenti meghatározás keretében a következők lehetnek: helyettesítetlen a- vagy 0-tienilcsoport, helyettesítetlen a- vagy (3-tienilmetil-csoport, továbbá metilcsoportokkal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített a- vagy ű-tienil-, a- vagy j3-tienilmetil-csoport. Az R3 szubsztituens további előnyös jelentése: helyettesítetlen ciklopentano [b] tienil-csoport. Különösen előnyös R3 szubsztituensek a következők: 3-tienil-, 2-(2’-metil)-tienil-, 2-(3-metoxi) -tienil-, 2-(3-metoxi)-tienilmetil-, 3-(2-etoxi-metil) -tienil-, 3-(2-metoxi-metil)-tienil-, 2-(2-tieniloxi)-etil-, 3-(2’,3’-dimetil)—tienil-, 3-(3’-metil)-tienil-, 3-(3’-fenil)-tienil-, 3-(2’-metil)-tienil-, 3-ciklopentano [b]tienil-, -2-ciklopentano[b Jtienil-csoport. A találmány szerinti eljárás kündulási anyagát képező (III) képletű aldehid a 24 16 193 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi közrebocsátási iratban ismertetett módon állítható elő a (II) képletű biciklusos primer alkoholból valamely oxidálószerrel, például tioanizolból és klórból képezett kotnplexvegyülettel vagy króm-trioxidból és piridinből képezett komplexvegyülettel aprotikus oldószerben, —50 °C és a szobahőmérséklet közötti, előnyösen —30 °C és —5 °C közötti hőmrésékleten, inert gázlégkörben történő oxidáció útján. E reakcióhoz oldószerként például aromás szénhidrogének, mint benzol vagy toluol, vagy pedig klórozott alifás szénhidrogének, mint szén-tetraklorid alkalmazhatók. A (III) képletű aldehidet Horner, Wittig és Emmons módszere szerint reagáltatjuk valamely (IV) általános képletű foszfonsav-észterrel a megfelelő (V) általános képletű telítetlen ketonná; e reakció előnyös kiviteli módja abból áll, hogy az említett foszfonsav-észter nátriumsóját állítjuk elő nátrium-hidriddel glikol-dimetiléterben való reagáltatás útján, majd hozzáadjuk a reakcióelegyhez a (III) képletű aldehidet és az elegyet szobahőmérsékleten 2-6 óra hosszat reagálni hagyjuk. A (IV) általános képletű foszfonsav-észtereket valamely R3 —OX—C02 -alkil általános képletű észternek — ahol R3 és X jelentése a fentivel egyező — butil-litium feleslege jelenlétében metil-foszfonsavdimetilészterrel való reagáltatása útján állíthatjuk elő, például Corey, J. Am. Chem. Soc. 88, 5654 (1966) szerint. Az (V) általános képletű ketonból valamely komplex fém-hidriddel, előnyösen valamely alkálifém- vagy cink-boranáttal éteres oldatban, előnyösen 0 °C és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten történő redukció útján nyerjük a (VI) általános képletű alkoholok epimer-elegy ét. Az e reakcióhoz redukálószerként felhasználható cink-boranátot előnyösen in situ állítjuk elő cink-kloridból és nátrium-bór-hidridből abszolút éteres oldatban. A (VI) általános képletű alkoholok különösen alkalmasak az S— és R-epimerré történő szétválasztásra; ezt előnyösen szilikagél-oszlopon történő kromatografálással végezzük. Lefolytatható azonban a további reakció a szétválasztatlan epimer-eleggyel is; ebben az esetben az epimerek szétválasztása a végtermékkel történhet. A (VI) általános képletű alkoholok p-fenil-benzoil-csoportjának hidrolizises lehasítása alkoholos közegben végezhető, valamely alkálifémvagy alkáliföldfém-karbonát segítségével. E reakció előnyös kiviteli módja abból áll, hogy a (VI) általános képletű alkoholt illetőleg a megfelelő epimer-elegyet abszolút metanolban, szobahőmérsékleten vízmentes kálium-karbonáttal kezeljük, amikoris a megfelelő (VII) általános képletű diói keletkezik. A (VIII) általános képletű di-tetrahidropiranil-étert a (VII) általános képletű alkoholok éteres vagy benzolos oldatából állítjuk elő, a szokásos savas katalizátorok, például toluolszulfonsav jelenlétében. A (VIII) általános képletű vegyületet egy approtikus oldószerben valamely komplex alumínium-hidriddel redukáljuk a megfelelő (IX) általános képletű laktollá. Ezt a redukciót előnyösen toluolban, diizobutil-alumínium-hidriddel, —60 °C és —70 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Az így kapott (IX) általános képletű laktol azután további tisztítás nélkül, Wittig módszere szerint alakítható át a megfelelő (X) általános képletű karbonsavvá. E reakció előnyösen a J. Org. Chem. 28, 1128 (1963) közleményben ismertetett előírás szerint folytatható le. A (X) általános képletű vegyületek éter-védőcsoportjainak a lehasítása kíméletes savas hidrolízissel folytatható le; előnyösen valamely vizes szerves savval, különösen 2%-os vizes-alkoholos oxálsav-oldattal dolgozunk, 20—50 °C hőmérsékleten; jól lefolytatható a tetrahidropiraniléter-csoportok savas hidrolizises 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2-
