175228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metil-8ß-nitrometil-ergolin előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 175228 Bejelentés napja: 1975. XII.4. (El—848) Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok: 1974. XII.6. (530.318) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 457/02 ORSZÁGOS Közzététel napja: 1978. XII.28. TALÁLMÁNYI r' > HIVATAL Megjelent: 1982.III.5. l V Feltalálót k) : Szabadalmas: Kornfeld Edmund Carl, vegyész, Bach Nicholas Eli Lilly and Company, Indianapolis, James, vegyész,Indianapolis, Indiana, Indiana, Amerikai Egyesült Államok AmenKai Egyesült Államok Eljárás 6-me til-80 -nitrometil-ergolin előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás új 6-metil-80-nitrometil-ergolin előállítására, amelyek prolaktin-inhibitorok. Századok óta ismerik az üszkös gabonából származó, farmakológiailag aktív vegyületeket, amelyeket eredetükre utaló ergot alkaloidoknak nevezünk. Az ® ergot alkaloidokról kimutatták, hogy számos értékes fiziológiai aktivitással rendelkeznek. Csaknem valamennyi ergot alkaloid és származékaik hasonlók, amennyiben az I képlettel leírható, azonos négy-gyűrűs rendszert tartalmazzák. 10 A fenti gyűrűrendszert tartalmazó ergot alkaloid vegyületeket rendszerint két osztály valamelyikébe sorolják. Megkülönböztetnek D-6-inetil-8-karboxi-/A9- ergolin (lizergsáv) -amidokat és a D-6-metil-8-metil- As-vagy -A9-ergolin származékait (a klavinokat). A klavin csoportba tartozó vegyületekre jellemző, hogy bizonyos mértékű prolaktin gátló hatással rendelkeznek. Ezek különleges aktivitásuk révén hasznosak olyan prolaktintól függő kórképek kezelésében, amelyekben a prolaktin kiválasztás kedvezőtlen hatású. 20 Ojabban a klavin -osztályba tartozó számos félszintetikus ergot alkaloid származékot állítottak elő és mutatták ki ezekről, hogy hasznos tulajdonságokkal rendelkeznek. Camerino és munkatársai például számos 8-acil-amino-metil-ergolint állítottak elő és 25 értékeltek, amint ez a 3,238.211 sz. Amerikai Egyesült Állámok-beli szabadalmi leírásban található. Erich és munkatársai számos 8-adloxi-metil-ergolint állítottak elő, amelyek erős uterus összehúzó hatást mutatak. Ezenkívül Arcamone és munkatársai számos 30 érgolin-származékot, köztük 8-acilaminometü-ergolin-származékokat állítottak elő, lásd a 3,324. 133 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást. A találmány tárgya eljárás új ergot alkaloid vegyültek előállítására, amelyek a klavin osztályba tartoznak. A találmány tárgya eljárás az új, (11) képletü 6-metil-8/3-nitrometil-ergolin, valamint ezek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy OH) általános képletű vegyületet — amelyben Q jelentése valamely észtercsoport, előnyösen metilszulfoniloxi- vagy p-toluolszulfoniloxi- csoport — nátriumnitrittel reagáltatunk. A (II) képletű új ergolinok előállítása során alkalmazott kiindulási anyagok ismert vegyületek, és ismert eljárások szerint könnyen előállíthat ók. A (II) képletű vegyület előállítása tehát egy (III) általános képletű ergolint nátriumnitrittel kezelünk valamely szerves oldószerben, például dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban. Ilyen kiindulási anyagként használható ergolin például a D-6-metil-8- brómmetil-ergolin, a D-6-metil-8- (p-toluolszulfoniloxi)-metil-ergolin és hasonló vegyületek. A nitrites helyettesítési reakciót általában ícb. 0°C-100°C hőmérséklettartományban hajtjuk végre és a reakció rendszerint 30-90 óra alatt befejeződik. Mint fent említettük, a termék, jelen esetben a 8/3-nitrometilergolin szabad bázisként vagy savaddiciós sóként izolálható, és kívánt esetben szokásos tisztítási eljárásokat — pl. kristályosítás vagy kromatográfia — hajthatunk végre. A (II) képletű vegyület fehér kristályos, szilárd anyag. Könnyen képez nem-toxikus, gyógyászaiilag elfogadható savaddíciós sókat számos sav bármelyiké-175228
