175228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metil-8ß-nitrometil-ergolin előállítására
3 175228 4 vei, beleértve a szervetlen és szerves savakat. Általában alkalmazott szervetlen savak az ásványi savak, pl. a sósav, kénsav, foszforsav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, salétromsav és hasonló savak. Sók képezhetők továbbá oly módon hogy az ergot-alkaloid-származékot szerves savval, például metánszulfonsawal, p-toluolszulfonsawal, n-vajsawal, izovajsawal, malonsawal, benzoesawal, maleinsawal, borostyánkősavval, fenilecetsawal vagy p-hidroxi-fenilecetsawal reagáltatjuk. A (II) képletű ergolinok gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóit általában a szokásos eljárásokkal állítjuk elő, például oly módon, hogy az ergolin bázist egyenértéknyi mennyiségű savval vagy kívánt esetben savfelesleggel reagáltatjuk. A reakciót rendszerint oldószerben, például dietiléterben, etilacetátban, tetrahidrofuránban, stb. hajtjuk végre. Egy másik megoldás szerint a savaddíciós só a reakcióelegy pH-jának megfelelő beállításával, egy megfelelő sav hozzáadásával és a só izolálásával állítható elő. A (II) képletű vegyület és sói prolaktin inhibitorokként alkalmazhatók. A prolaktin-kiválasztás (II) képletű vegyületek hatására bekövetkező gátlását a következő kísérlettel igazoljuk. Körülbelül 200g súlyú, a Sprague-Dawley törzshöz tartozó fejlett hím patkányokat használunk. Valamennyi patkányt légkondicionált helyiségben tartottuk ellenőrzött megvilágítás mellett (megvilágítás reggel 6 és este 20 óra között) és laboratóriumi étrend szerint tápláltunk, víz ad libitum adagolása mellett. A patkányokat mindegyik kísérletben dekapitálással öltük le, és a szérum 150 pl térfogatú alikvotjait használtuk fel a prolaktin meghatározására. Mindegyik hím patkánynak i.p. injekcióban 18 órával az ergolin-származék bevitele előtt 2,0 mg rezerpint adtunk vizes szuszpenzióban. A rezerpin-adagolás célja a prolaktin szint egyenletesen magas értéken való tartása volt. A vizsgálandó ergolin-származékokat 10 pg/ml koncentrációban 10%-os etanolban oldottuk, és i.p. vittük be 50 pgjkg standard dózisban. Mindegyik vegyületet 10 patkányból álló csoportoknak adtuk be, és egy 10 kezeletlen hímből álló kontroll csoport egyenértéknyi mennyiségű 10 %-os etanolt kapott. A kezelés után 1 órával dekapitálással valamennyi patkányt leöltük, a szérumot felfogtuk és a fentiekben leírt módon meghatároztuk prolaktintartalmát. A kezelt patkányok prolaktin szintje és a kontroll prolaktin szintje közötti különbség a kontroll patkányok prolaktin szintjével osztva adja meg a (II) képletű vegyületnek tulajdonítható %-os prolaktinkiválasztás-gátlást. A kísérletben a 6-metil-2(3-nitrometil-ergolin 48 %-os prolaktin-gátlást mutatott, 10 pg/patkány-szinten. Prolaktin- gátlóként a fenti vegyület és sói hasznosak a nem megfelelő tejképződés — pl. szülés utáni nem kívánt tejképződés és galactorrhea —kezelésébe. Ezenkívül felhasználhatók prolaktintől függő adenokarcinómák és prolaktint kiválasztó agyalapi tumorok, valamint a következő rendellenességek kezelésére: Forbes-Albright szindróma, Chiari—Frommel szindróma, ginekomasztia mint olyan, és az ösztrogén szteroid adagolás következtébe, prosztata-hipertrófia esetén fellépő ginekomasztia, az emlő- fibrociszta (jóindulatú csomók),' áz emlőrák és a pszichotróp gyógyszerek, pl. thorazine adagolás eredményeként fellépő emlő-növekedés profilaktikus kezelése, vagy magának a prosztata-hipertrófiának a kezelése. A (II) képletű új ergolin és gyógyászatiig elfogadható sói, a prolaktin-kiválasztás gátlására adagolhatok. A vegyület megfelelően kikészíthető, és paranterálisan vagy orálisan vihető be kb. 0,01-kb. 10 mg/testsúly- 5 kilogramm között változó mennyiségben a betegekbe, naponta 1-4 alkalommal. A (II) képletű új vegyület különösen alkalmas orális adagolásra, és előnyösen orális adagolásra szánt formában készíthetők ki és tabletták, szuszpenziók vagy kapszulák alakjában hozha- 10 tók forgalomba. A parenterális bevitel úgy hajtható végre, hogy az új vegyületet injekció (szubkután, intravénás és intramuszkuláris) alakjában készítjük ki. A (II) képletű vegyület kikészítése hagyományos eljárások szerint történik a szokásos oldószerek, hí- 15 gítók és vivőanyagok, pl. keményítő, laktóz, talkum, magnéziumsztearát vagy a gyógyászatban kiterjedten alkalmazott egyéb segédanyagok alkalmazásával. A következő részletes példákat a találmány jellegzetes foganatosítási módjainak illusztrálására adjuk 20 meg. A példák azonban nem tekinthetők korlátozó jellegűnek a találmány tárgya tekintetében. 1. példa 25 1 ,07 g D-6-metil-8/3- (p-toluolszulfoniloximetil)-ergolint 25 ml, 1,5 g nátriumnitritet tartalmazó dimetilszulfoxidban oldunk, és az oldatot 46 órán át nitrogén-atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, és a vízben oldhatatlan terméket 3Q etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon hab-szerű terméket kapunk. A habot 50 g Florisil-lel töltött kromatografáló oszlopra 25 visszük fel, és kloroformmal eluáljuk. Azokat az eluátum-frakciókat, amelyekről vékonyréteg-kromatográfiával kimutattuk, hogy a kívánt terméket tartalmazzák, egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 75 mg D-6-metil-8|3-nitrome- 40 til-ergolint kapunk, o.p.: 263-265°C (bomlik). Elemzési eredmények a CiöH^NsOj képlet alapján: számított %:C 67,35; H 6,71; N 14,73; talált %:C 67,09; H 6,81; N 14,93 45 2. példa Az 1. példa szerint előállított 2 g D-6-metil-8j3-nitrometil-ergolint 50 ml dietiléterben oldunk, és az oldatot keverjük, miközben fölös mennyiségű sósavgj gázt buborékoltatunk a reakcióelegybe. A reakcióelegyet szűrjük, így fehér kristályos szilárd anyag alakjában D-6-metii-8/3-nitrometil- ergolin-hidrokloridot kapunk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 5E 1. Eljárás a II képletű 6-metil-8/3-nitrometil-ergolin és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy III általános képletű 6-metil-8(3- (szubsztituált)-metil-ergolint, amelyben Q 50 jelentése észtercsoport, előnyösen metilszulfoniloxivagy p-toluolszulfoniloxi-csoport, nátriumnitrittel reagáltatunk, és kívánt esetben a keletkezett bázist valamely savval reagáltatjuk. 2. Áz 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 65 módja D-6-metil-8/5-nitrometil-ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy a D-6-8/3- (p-toluolszulfonil-metilöximetil) -ergolint nátriumnitrittel reagáltatjuk. 1 db rajz
