175227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fogamzásgátló hatású aroil-fenilnaftalin-származékok előállítására
175227 extraktumot többször mostuk vízzel majd nátriumhidrokarbonát oldattal. Az etilacetátos oldatot ezután magnézíumszulfáton szárítottuk, majd szárazra pároltuk. 3,2 g halványsárga színű olajat kaptunk. Az olajat szilikagélen, etilacetát eluenssel végezett kromatografálás útján tisztítottuk, és 3,0 g 3-(4-metoxifenil)-4- 5 [4- (2-pirrolídinoetoxi>benzoil ]-7-metoxi-l ,2-dihidronaftalint kaptunk. A fenti, szabad bázist 150 ml acetonban oldottuk, és egy ekvivalens-súlynyi, forró acetonban oldott citromsavat adtunk hozzá. Az elegyet kb. 3 napon át 0 C -on tartottuk. A terméknem kristályö- 10 sodott ki. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot minimális mennyiségű acetonban oldottuk fel. 500 ml etilétert adtunk hozzá, és a kapott elegyet egy éjszakán át kevertük. A termék kikristályosodott, azt szűréssel elkülönítettük, és vákuumban szárítottuk. A címben 15 nevezett termék 3,2 g-ját kaptuk meg. Elemi analízis a C 3 7IU i NOj, képlet alapján: számított: C 65,77%, H 6,12%, N 2,07%, talált: C 65,54%, H 6,10%, N 2,28%. 20 Az I általános képletű vegyületek fogamzásgátló hatását közösülés előtti és utáni adagolás esetén is megvizsgáltuk. A közösülés előtti adagolás vizsgálatánál 50 fiatal fejlett, 200-230 g testsúlyú nőstény patkányt 5 tagból 25 álló 10 csoportba osztottunk. E csoportok egyike kontrollként szogált, a többi 9 csoport mindegyike a vizsgált vegyület egy bizonyos dózisát kapta. A vizsgált vegyületeket napi 0,1 ml kukoricaolaj hordozóban adagoltuk. A vizsgált vegyület hordozóanyagba bevitt, ada- 30 golni szándékolt mennyiségét minden csoport patkány egyedeinek szubkután adagoltuk naponta. A kontroll csoport csupán hordozóanyagot kapott. A hordozóanyag, valamint a hordozóanyag ♦ vizsgált vegyület adagolását naponta, 15 napon át folytattuk. A kezelés 35 ötödik napján minden csoportba egy, minimálisan 250 g testsúlyú hímpatkányt helyeztünk el, az együtttartózkodást a tizenötödik napig biztosítottuk, majd ezután hímpatkányokat eltávolítottuk. A nőstény patkányokat további 7 napig tartottuk, ezután felboncoltuk, és megvizsgáltuk őket. A csoportonkénti 5 patkány közül a vemhesség jeleit mutató egyedek számát a vemhességi arányszám fejezi ki. Aktívnak abban az esetben minősítettük a vizsgált vegyületet, ha ez az arányszám 0/5 vagy 1/5 volt. A 2/5 arányszám határeseti aktivitást jelez, az ennél nagyobb arány szám ok inaktivitást. A közösülés utáni adagolás vizsgálatánál érett, legalább 200 gram'm súlyú szűz nőstény patkányok voltak a kísérleti állatok. A nőstényeket egy hím patkánnyal egy ketrecben helyeztük el, és naponta vizsgáltuk őket vagina sperma tartalomra. Ha fogamzás jele mutatkozott, akkor a himpatkányt elkülönítettük, a vizsgált vegyület napi adagolását megkezdtük, és 11 napon át folytattuk. A 12. napon a nőstény patkányt felboncoltuk, és megvizsgáltuk életképes és/vagy reszorbeálódó magzatra. A vemhességi arányszámot (a vemhes állatok számát osztva a csoport tag-létszámával) megadjuk. Mivel minden vizsgálati állat fogamzott, a kontroli-állatok száma elég nagy volt. Ezért az aktivitást az 50%-os vemhességi arányszám mutatja. Ezen túlmenően megadjuk a táblázatban az összes életképes és az összes reszorbeálódó magzatok számát is a termékenység és a fogamzás sebességének jellemzésére. Mivel a kontroll állatoknál az egy állatra eső életképes magzatok száma 11-12 volt, ennek a számnak bármily mértékű csökkenése szintén a vizsgált vegyületek aktivitását jelzi. Az alábbi táblázat adatai a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek aktivitását szemléltetik. 11) általános képletű vegyület R R, Dózis mg/nap Közösülés előtti adagolás vemhességi arányszáma Közösülés utáni adagolás vemhes életképes reszorpciók állatok magzatok száma száma* száma / csoport állategyedeinek száma H-OCH 3 a) egyszeres 0,5 II II kötés 0,05 II 0,01 8 0,005 0,001 —OCH, H a) egyszeres 0,05 II kötés 0,01 II 0,005 0,001 H H a} egyszeres 0,05 II kötés 0,01 II 0,005 H H kettős 0,1 II II kötés 0,011 0,051 —OCH, —OCH j a) egyszeres 0,051 kötés 0,011 0,005 cítrát só — 0/2 no 0 0 0/5 110 0 1 1/5 no 1-2/5 14 0 5-li-0 0/3 nó 0 2 4/6 44 0 — 5/5 44 3 — 3/3 55 0 — 0/3 Í0 0 — 1,6 82 0 — 2/4 12 7 — 1/2 87 0 2,3 21 0 3,3 32 0 — 0/3 80 0 — 1/3 82 0 — 2/3 13 3 6
