175227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fogamzásgátló hatású aroil-fenilnaftalin-származékok előállítására
9 175227 10 3-fenil4- (4 hidroxibenzoil) 1,2-dihidronaftaiint kaptunk halványsárga színű olaj alakjában. T ömegspektrum : számított: 326, talált: 326. 1,61 g (4,95 mmól) fenti tennék 10 ml vízmentes DMF—al ksézült oldatát 20 ml 119 mg (4,95 mmól) nátriumhidridet és frissen desztillált l-klór-2-pirrolidinoetánt tartalmazó DMF—hoz adtunk. Az adagolást nitrogénatmoszféra alatt, kb. 10 C°-on tartott hőmérsékleten hajtottuk végre. A gázfejlődés befejezése után az elegyet 80 CJ-on 2 órán át melegítettük, vízbe öntöttük, és a vizes elegyet éterrel extraháltuk. Az éteres extraktumot ötször mostuk vizes nátriumklorid-oldattal, majd magnéziumszulfáton szárítottuk. Az éteres fázist szűrtük, és szürke színű olajjá pároltuk be. Az olajat 5,1 x 5,1 cm méretű szilikagél oszlopon kromatografáltuk, etilacetát-metanol oldószer gradienst használtunk. 1,18 g (56 %) 3-fenil- 4-[4-(2-pirrolidinoetoxí)-benzoil]-l ,2-dihidronaftalint kaptunk. Tömegspektrum: számított: 423; talált: 423. A terméket 50 ml forró acetonban oldott 0,59 g citromsavval a megfelelő citrátsóvá alakítottuk át. A kapott reakcióelegyet szárazra pároltuk, a maradékot pedig 15 órán át kevertük éterrel a citrátsó képzése céljából. A sót vákuumban szárítottuk, 1,62 g (53%) címben nevezett, 89-93 C° olvadáspontú vegyületet kaptunk. , .. Elemi- analízis a C3 3 H3 7NO9 képlet alapjan. számított: C 67,34%, H 6,13%, N 2,25%, Tálát: C 67,06%, H 6,41%, N 2,66%. 4. példa Az l-[4-(2-pirrolidinoetoxi)- benzoil]-2-fenilnaftalin citrát sójának előállítására 30 ml dioxánhoz 1,90 g (5,58 mmól) 3-fenil-4-(4- metoxibenzoil) -1,2-dihidronaftalint (készítését lásd a 3. kiviteli példában) és 2,0 g (8,81 mmól) 2,3-diklór- 5,6-dician -1,4-benzokinont adtunk. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 12 órán át forraltuk nitrogénatmoszféra alatt. Az elegyet ezután lehűtöttük, és szárazra pároltuk. A maradékhoz vizet és étert adtunk. Az éteres fázist elválasztottuk, és ötször, egyenként 20 ml 5 n nátriumhidroxidoldattal, majd vizes nátriumklorid oldattal mostuk. Az elegyet ezután magnéziumszulfáton szárítottuk és bepároltuk. Zöldszínű olaj alakjában 1,9 g, lényegében tiszta l-(4-metoxibenzoil)-2- fenilnaftalint kaptunk. A 3. kiviteli példában leírt demetilezési eljárással a fenti termék 1,83 g-ját (5,41 mmól) nátriumtioetiláttal kezeltük, és 1,40 g (80 %), 204-205 C° olvadáspontú l-(4-hidroxibenzoil)-2-frnilnaftahnt kaptunk. Elemi analízis a C2 3 H, 6 02 képlet alapján: számított: C 85,16%, H 4,97%, O 9,86%, talált: C 84,99%, H 5,12%, O 9,58% 10 ml DM F-hoz 1,25 g(3,86 mmól) fenti terméket adtunk. Az így kapott elegyet 20 ml 120 mg (5,0 mmól) nátriumhidridet és 800 mg l-klór-2-jjirrolidinoetánt tartalmazó DM F-hoz adtuk kb. 10 C jón. A gázfejlődés befejeződése után az elegyet 80 C°-on 3 órán át melegítettük, mialatt nátriumklorid vált ki. A reakciólelegyet ezután lehűtöttük, és szárazra pároltuk. A maradékot etilacetát-víz elegyben oldottuk fel. Az etilacetátos fázist elválasztottuk, ötször, egyenként 25 ml vizes nátriumklorid oldattal mostuk. Az etilacetátos oldatot ezután megszárítottuk, és bepároltuk. 1,62 g (kb. 100%) l-[4-(2-pirrolidinoetoxi)-benzoil]-2-fenílnaftalint kaptunk sárga színű olaj alakjában, zoil]- 2-fenilnaftalint kaptunk sárga színű olaj alakjában. A fenti szabad bázist a 3. kiviteli példában leírt módon, 0,811 g citromsavhidrát felhasználásával a megfelelő citrátsóvá alakítottuk át. A címben nevezett vegyületet amorf szilárd anyag alakjában kaptuk meg, amely egy éjszakán át való állás után kristályosodott ki. Olvadáspontja 105-108 C° volt. Elemi analízis a C33H35N09.H20 képlet alapján: számított: C 65,55%, H 5,90 %, N 2,22 %, talált: C 66,90%, H 5,85%, N 2,25%. 5. példa A 3-(4-metoxifenil)4-[4- (2-pirrolidinoetoxi)-benzoil] -7-metoxi-l,2-dihidronaftalin citrát sójának előállítása 50 g (0,24 mól) p-metoxifenilmagnéziumbromid tetrahidrofurános oldatához szobahőmérsékleten 30,2 g (0,08 mól) THF-ban oldott 1-(p-benziloxibenzoil)-6- metoxi-2-tetralont adtunk. A beadagolás befejezése után az elegyet 45 C°-ra melegítettük. A reakcióelegy vékonyrétegkromatográfiás analízise kiindulási anyagot nem mutatott ki. Az elegyet ezután vizes ammóniumklorid oldatba öntöttük, majd ezt etilacetáttal extraháltuk. Az etilacetátos extraktumot mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot benzolban oldottuk fel, és katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat adtunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük egészen addig, amíg a vékonyrétegkromatográfia karbinol közbenső termék jelenlétét már nem mutatta. Ezután az elegyet vízzel mostuk, szárítottuk, és besűrítettük. A maradékot 1 kg alumíniumoxidon, 6 liter benzollal kromatografáltuk. A terméket 2 % etilacetátot tartalmazó benzollal eluáltuk. A 3-(4-metoxifenil)4-(benziloxibenzoil)-7-metoxi-1,2-dihidronaftalin terméket olaj alakjában kaptuk meg. Elemi analízis a C32H2804 képlet alapján: számított: C 80,65%, H 5,92%, O 13,43%, talált: C 80,96%, H 5,91%, O 13,61 %. 150 ml N,N-dimetilforrnamidhoz (DMF) 5,4 g (0,011 mól) fenti dihidronaftalint adtunk. Ehhez az elegyhez 30 ml, 0,5 mól nátriumtioetilátot tartalmazó DMF-ot adtunk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszféra alatt 90 C -on melegítettük. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiával ellenőriztük. A reakció befejeződése után az elegyet vizes ammóniumkloridoldatba öntöttük. A vizes elegyet ezután etilacetáttal extraháltuk. Az etilacetátos extraktumot elválasztottuk, mostuk, szárítottuk, és olajjá sűrítettük be. Az olajat szilikagélen kromatografáltuk benzol eluenssel. A kívánt, 3-(4-metoxifenil)-4- (4-hidroxibenzoil)-7- metoxi-l,2-dihidronaftalin terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük, és szárazra pároltuk. 3,3 g sárga színű olajat kaptunk. A terméket a sorpn következő lépésben leírt módon használtuk fel. 3,2 g fenti termék 0,25 g nátriumhidridet tartalmazó 150 ml DMF-al készült elegyét olajfürdőn 40 C°-on 2 órán át melegítettük. A reakcióelegy színe pirossá változott. A melegítés befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütöttük, 1,2 g l-klór-2-jnrrolidinoetánt adtunk hozzá, és az elegyet 60-70 C°-on melegítettük 1 órán át. Ezután a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük, majd nagy mennyiségű vízbe öntöttük, és a vizes elegyet etilacetáttal extraháltuk. Az etilacetátos 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
