175226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfinil-azetidion-vegyületek előállítására
5 175226 6 2’,2’, 2’-triklóretil-3-metil-2 -(2-szulfino4-oxo-3-acetamido-l -azetidinil)-3-butenoát, 2 -jódetil- 3-metil-2-(2-szulfino4-oxo-3-klóracetamido-1- azetidinil)-3-butenoát, 4’-metoxibenzil- 3-metil-2-(2-szulfino-4-oxo- 3-ftálimido-l-azetidinil) -3-butenoát terc-butil-3-metil-2- [2-szulfino4-oxo-3- (2-brómacetamido)-1 -azetidinil ]-3-butenoát, benzhídril-3-metil-2- [2-szulfino4-oxo-3- (4-klórfenoxiacetamido)-l-azetidinil]-3-butenoát, 4’-nitrobenzil- 3-metil-2-[2-szulfino4-oxo-3- (4-nitrobenziloxi-karbonilamino) l-azetídinil]-3-butenoát, 2’,2,,2’-triklóretil- 3-metil-2-[2-szulfino4-oxo-3- (2,2-dimetil-3-nitrozo- 5-oxo4-fenil-1 -imidazolidinil) -1- azetidinil ]-3-butenoát, 2’-jódetil-3-metil-2- [2-szulfino4-oxo-3-acetamido-lazetidinil ]-3-butenoát, és 4>-nitrobenzil-3-metil-2- [2-szulfino4-oxo-3- (4-klórbenzamido)-1 -azetidinil ]-3-butenoát. Félismertük, hogy az azetidinon-szulfmilklorid más származékait ideszámítva a szulfinátésztereket, tioszulfinátésztereket, vegyes karbonsav- és szulfonsavhidrideket és ezek szulfinamid- és szulfinimid-származékait, előállíthatjuk a szulfínsavakból és ezek szulfinilklorid-prekurzoraiból. Ilyen származékokat jól ismert hagyományos módszerekkel készíthetünk, mégpedig a karbonsav-származékoknak, például észtereknek, tioésztereknek, anhidrideknek, amidoknak és imideknek karbonsavakból és karbonsavkloridokból történő előállítása útján kapunk. (V) általános képletű azetidinonszulfinsavésztereket (szulfinátokat), ahol R és R! jelentése az előzőekben megadott és R4 egy 1-10 szénatomos alkil-, aril(1-3 szénatomos -alkil)- vagy 1-6 szénatomos halogénalkdlcsoport, az azetidinonszulfinilkloridokból kapunk, amelyeket fent leírt penicillinszulfoxidokból állítunk elő, oly módon, hogy a szulfinilkloridot a megfelelő 1-10 szénatomos alkanollal, aril- (1-3 szénatomos -alkanol)- vagy 1-6 szénatomos halogénalkanol-vegyülettel reagáltatjuk. A szulfinsavésztereket úgy állítjuk elő, hogy a kívánt alkoholt közvetlenül hozzáadjuk ahhoz a reakcióelegyhez, amelyben az azetidinonszulfinil-kloridot valamely penicillinszulfoxidból állítottunk elő. A szulfinsavészter terméket ezután ismert módszerekkel, így lepárlással, kristályosítással és kromatografálással, elkülönítjük. A találmány szerinti szulfinsavészterek előállításánál alkalmazott alkoholok példáiként a metanolt, etanolt, izopropanolt, ciklohexanolt, 4-klórciklohexanolt, szek-butanolt, n-heptanolt, mentolt, benzil-alkoholt, 2-feniletanolt, 3-fenilpropanolt, 2-klórbenzilalkoholt, 4-metioxibenzilalkoholt, 2-(4-nitrofenil)etanolt., 2-klóretanolt, 2-brómetanolt, 3-brómciklohexanolt, 4-klórbutanolt vagy a 3-klórpropanolt soroljuk fel. Az azetidinonszulfinsavészterek képviselőiként a következő vegyületeket nevezzük meg: 4 ’ -nitrobenzil-3-metil-2- (2-izobutoxiszulfinil4-oxo-3-acetamido-1 -azetidinil) -3-butenoát, benzhídril- 3-metil-2-[2-(2-klórpropoxiszulfinil)- 4-oxo-3-fenoxi- acetamido-1-azetidinil]- 3-butenoát, 2’,2’,2’- triklóretil-3-metil-2- [2-(2-brómetoxiszulfinil)-4-oxo-3-( 2-formiloxi-2-fenilacetamido)- 1-azetidinil }-3-butenoát, 2’-jódetil-3-metil-2- [2-(4-brómbenziloxiszulfinil)- 4-oxo- 3-ftálimido-l-azetidinill-3-butenoát, terc-butil-3-metil-2-(2-metoxiszulfinil4-oxo-3-benziloxikarbonilamino-lT - azetidinil)-3-butenoát, 4’-klórfenacil-3-metil-2- [2-(2-fenilizopropoxiszulfinil)4-oxo-3-(2-klórbenzamido)-l- azetidinil]-3-butenoát, 4’-metoxibenzil- 3-metil-2-[2-ciklohexiloxiszulfinil- 4-oxo-3-(2,2-dimetil-3-nitrozo- 5-oxo4-fenil-limidazolidinil) -1-azetidinil] -3-butenoát, és a metil-3-metil-2- [2-(3-fenilpropoxiszulfinil)4-oxo- 3- (4-klórfenoxiacetamido)- 1-azetidinil]- 3-butenoát. A (VI) általános képletű azetidinontioszulfinátésztereket, ahol R és R, jelentése az előzőekben megadott és R5 egy 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy aril-(l-3 szénatomos)-alkil-csoport, a fent leírt azetidinon-szulfinilkloridokból kapunk oly módon, hogy azokat a megfelelő 1-6 szénatomos alkiltiol-, ariltiolvagy aril-(l-3 szénatomos) -alkil-tiol-vegyületekkel reagáltatjuk. A tioszulfinátésztereket szabványos módszerekkel állítjuk elő és különítjük el. Előállításuk analóg a karbonsavtioésztereknek karbonsavkloridokból történő előállításával. Az azetidinontioszulfinátészterek előállításánál alkalmazott tiolok vagy merkaptánok képviselői a metántiol, etántiol, 2-propántiol, 2-metil-2-propántiol, ciklohexántiol, 2-pentántiol, 1-butántiol, tiofenol, 4-klórtiofenol, 2-feniletántiol és a benzilmerkaptán. A találmány szerinti azetidinontioszulfinátészterek képviselőiként a következő vegyületeket soroljuk fel: 4>-nitrobenzil-3-metil-2- (2-metiltioszulfiníl4-oxo-3- formamido-l- azetidinil)-3-butenoát, 2’-jódetil-3-metil-2- [2-(2-metil-l-propántioszulfinil) 4-0X0-3- (4-metoxibenziloxikarbonilamino)-lazetidinil]-3-butenoát, 2’,2’,2’-triklóretil- 3-metil-2-[2-(l-hexántioszulfinil)4-oxo-3- (4-trifluormetilbenzamído)- 1-azetidinil] -3-butenoát, benzhidrol-3-mstil-2- [2 benziltioszulfmil4-oxo-4- (4-metil-fenoxiacetamido)-l- azetidinil]- 3-butenoát, és a terc-butil-3-metil-2- [2-feniltioszulfmil4-oxo-3- (4- n i t robenziloxikarbonilamino)- 1 -azetidinil ]-3-butenoát. A penicillinszulfoxidból leszármaztatott azetidinonszulfinil-klorid szulfinamid- és szulfinimid-származékai a (VII) általános képlettel ábrázolhatok, ahol R és R! jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik és ahol a) R6 hidrogénatom és R7 hidrogénatom vagy egy —NHRg általános képletű csoport, ahol R8 aminokarbonil-, 1-3 szénatomos alkilaminokarbonil; 1-3 szénatomos alkoxikarbonil-, 1-3 szénatomos alkilkarbonilvagy tozil-csoport; vagy ahol b) Ré és R7 azzal a nitrogénatommmal, amelyhez kapcsolódik együtt egy szukcinimido-csoportot alkot. Az azetidinonszulfinamidokat és -szulfinimideket a megfelelő szulfmilkloridokból állítjuk elő ugyanolyan módon, mint a karboxamidokat és karboximideket készítjük karbonsavkloridokból, azaz a savkloridot 1-2 egyenértéknyi megfelelő aminbázissal reagáltatjuk. Jellegzetesen ezt a reakciót, szulfinsavészterek és tioészterek előzőekben leírt előállításához hasonlóan, valamely közömbös szerves oldószerben, így benzolban, toluolban, metilénkloridban, kloroformban vagy etilacetátban, végezzük. A következő táblázatban a (VIII) általános képletnek megfelelő egyedi szul-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
