175226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfinil-azetidion-vegyületek előállítására

175226

8

finamidok és szulfínímidek előállításánál alkalmazott dot 1-2 egyenértéknyi megfelelő aminbázissal reagáltatjuk. Jellegzetesen ezt a reakciót, szulfinsavészterek és tioészterek előzőekben leírt előállításához hasonlóan, valamely közömbös szerves oldószerben, így benzolban, toluolban, metilénkloridban, kloroformban vagy etilacetátban, végezzük. A következő táblázatban a (VIII) általános képletnek megfelelő egyedi szulfmamidok és szulfinimidek előállításánál alkalmazott bázisokat mutatjuk be.

10

X’

am in-bázis

O

II- snh2

o

»- snhr7

0 0

II i-SNHNHCNHj

NH4CI15

R7—NHj 20 O

HíNNHCNH,

O

O

25

—SNHNHCNH—(1-3 szénatomos)-alkil

0 0

Il II-SNHNHCO-0-3 szénatomos)-alkil

O 0

Il II

—SNHNHC—(1-3 szénatomos)-alkil

P

N2NNHCNH-(l-3 szénatomos)-alkil O

h2nnh!:o<i-3

széna tóm os)-alkil

0

II

H2NNHC<l-3 szénatomos)-alkil

(f) csoport (g) csoport

(at ) csoport (a2 ) csoport

Szukcinimidoszulfinil- azetidinonokat az A) reakcióvázlaton bemutatott módon is előállíthatunk.

A penidllinszulfoxidésztert dimetilformamidban körülbelül 105 C°-on melegítjük feleslegben lévő N-trimetilszililszukcinimiddel ecetsav jelenlétébe A közben keletkezett azetidinonszulfénimidet ezután m-klórbenzoesawal oxidáljuk a megfelelő szulfinimidszármazékká.

Az azetidinonszulfinamidok és -szulfinimidek képviselői a következő vegyületek:

4’-nitrobenzil- 3-metil-2- (2-ftálimidoszulfinil4- oxo-3-fenil- aeetamido-l-azetidinil)-3-butenoát, 55

2’-jodetil-3- metil-2-[2-(4-klóranilinoszulfmil) -4- oxo-3-fenoxi-acetamido-l-azetidinil]-3-butenoát,

benzhidril- 3-metil-2-[2-karbamilhidrazoszult nil- 4-oxo-3-(4-nitrobenziloxikarbonilmaino)- 1-azeti- gg dinil] -3-butenoát,

4>-klórfenacil- 3-metil-2- (2-etilkarbamilhidrazoszulfinil-4-oxo- 3-formamido-l- azetidinil)-3-butenoát,

terc-butil- 3-metil-2-[2-karbetoxihidrazoszulfinil-- gg 4-OXO-3- (2-formiloxi-2-fenilacetamido)- 1-azetidinil] •3-butenoát,

30

35

40

45

50

2’,2’,2’-triklóretil- 3-metil-2- (2-propionilhidrazoszulfinil4-oxo-3- ftálimido-1-azetidinil) -3-butenoát,

metil-3-metil-2- [2-(4-tolilszulfonilhidrazoszulfinil)- 4-oxo-3-(2-klórbenzamido)-l- azetidinil]-3-butenoát,

4>-metoxibenzil- 3-metil-2-(2-szukcinimidoszulfinii- 4-0X0-3- propionamido-l-azetidinil)-3-butenoát,

4’-nitrobenzil-3-metil-2- [2-(4-metoxianilinoszulfinil)4-oxo-3- fenoxiacetamido— 1 -azetidinil ]-3-butenoát,

2’-jódetil-3-metil-2- (2-karbometoxihidrazoszuIfi- IÚ14-OXO- 3-klóracetamido-l-azetidinil)-3- butenoát, és a

2’,2’,2’-triklóretil- 3-metil-2-[2-acetilhidrazoszulfinil4- oxo-3-(2-terc-butoxikarbonilamino-2-fenilacetamido) -1-azetidinil ]-3-butenoát.

A fenti képletekben az Rt csoport által képviselt oldalláncok közül azok a legelőnyösebbek, amelyek fermentáció útján közvetlenül előállított penicillineken találhatók, elsősorban a fenilacetamido- és a fenoxi- acetamido-oldalláncok. Ilyen penicillinek észterezhetők és oxidálhatok (nem szükségszerűen ilyen sorrendben) és így a megfelelő penidllin-szulfoxidészterekké alakíthatók amelyekből a szulfinil- azetidinonok előállíthatok. Az említett előnyös oldalláncok elsősorban gazdaságossági szempontok miatt részesülnek előnyben, ugyanis ilyen oldalláncokkal rendelkező penidllin-prelcurzorok könnyen hozzáférhetők és kevésbé költségesek; a fent leírt szulfinil-azetidinonok készítésének előnyei könnyen beláthatok. Más ismert oldalláncokkal rendelkező penicillinszulfoxidok természetesen könnyen előállíthatok a 6-APA vagy a 6-APA-észterek acilezésével és ezt követő oxidálásával val.

A következő példák a találmány szerinti eljárás további bemutatására szolgálnak, de az eljárás nem korlátozódik csupán a példákban leírt módszerekre. A példáknál a mágneses magrezonanda spektrumokat NMR rövidítéssel jelöljük (nuclear magnetic resonance). Az NMR spektrumokat egy Varian Associates T-60 spektrométeren vettük fel és vonatkoztatási standardként tetrametilszilánt használtunk. A kémiai változásokat 5 értékekben ppm-ben (pars per million), a csatolási állandót (J) pedig Hz-ként ciklus/mpben fejezzük ki.

A kiviteli példák „ . . . penicillanát ...” elnevezésű termékei penam-3-karbonsav nomenklatúra alapján az alábbiak szerint nevezhetők el (1. példa): Metil-6-ftalimidopenicillanát-szulfoxid= 6-ftalímidopenám-3- karbonsav-1 -oxid-metilészter.

i^-Példa.t-ffálimiffn-1.

Mêtil-l-metil-2-f2-klnrszulfinil-4.nxn. azetidinill -3-butenoát

18,8 g (50 mmól) metil-6-ftálimidopenicillanátszulfoxid és 6,7 g (50 mmól) N-klórszukcinimid 1 liter száraz széntetrakloriddal készített elegyét 70 perdg visszafolyatás közben melegítjük. A nyersterméket szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, vízzel mossuk (1x500 ml) és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban lepároljuk. Az NMR spektrum azt mutatja az átalakulás szulfinilkloriddá teljesen végbement.

NMR (CDCI3) 8 1,97 (széles s, 3), 3,86 (s, 3), 5,05 (széles s, 2), 5,2 (d, 1, J=2 Hz), 5,77 (d, 1 J=4 Hz), 5,9 (d, 1, J=4 Hz), és 7,83 (m, 4)/ h ’

4