175218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás többszörösen halogénezett szteroidok előállítására
7 175.218 nyösen trifluor-acetiloxicsoportként védjük, ekkor az I általános képletű vegyületet — ahol Rí hidrogénatomot jelent — valamely sav alkalmas reakcióképes származékával, például trifluorecetsavkloriddal vagy -anhidriddel reagáltatjuk önmagában ismert módon. A trifluoracetilcsoportot ismert módon könnyen lehasítjuk szolvolizissel, például hidrolízissel vagy alkoholizissel, így például alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxidokkal, -karbonátokkal, hidrogénkarbonátokkal vagy-acetátokkal, valamely alkalmas, például például alkoholos, így metanolos vagy vizes-alkoholos közegben. A 11 -trifluoracetiloxi-csoport szolvolizisének egy különleges foganatosítási módját ismerteti az 1 593 519 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli szabadalmi leírás, ez elsősorban azért jön szóba, mert ennek az eljárásnak a során a 17a-helyzetben jelenlevő észterezett hidroxilcsoport nem károsodik. Az eljárás értelmében úgy járunk el, hogy a 11/3-trifluoracetiloxi-vegyületet valamely rövidszénláncú alkanolban valamely oly an sav sójával kezeljük, amelynek pKa- értéke körülbelül 2,3 és körülbelül 7,3 közötti, így valamely alkálifémaziddal, például nátrium- vagy káliumaziddal vagy alkálifémformiáttal, például nátrium- vagy káliumformiáttal, ezt a sót adott esetben csak katalitikus mennyiségben is alkalmazhatjuk. A 110-trifluoracetil-csoportot továbbá egyéb bázikus szerekkel végzett kezeléssel is eltávolíthatjuk, például aminokkal, különösen heteroaromás bázisokkal, így piridinnel vagy kollidinnel. A trifluoracetilcsoport lehasítását végül szílikagéllel is elvégezhetjük, ilyen eljárást írnak le a 2 144 405 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban. A 1 lß-hidroxil- csoportnak a védett alakból való felszabadítását megvalósíthatjuk közvetlenül a klórnak az 1,2-helyzetű kettős kötésre történő addicionáltatása után, vagy a valamely bázissal végzett dehidroklórozással egyidejűleg, elvégezhetjük azonban külön is, ez után a lépés után. A találmány magában foglalja az eljárás olyan foganatosítási módjait is, amikor a bármely lépésben közbenső termékként előállítható vegyületből indulunk ki, és a hiányzó lépéseket valósítjuk meg, vagy az eljárást bármely lépésnél megszakítjuk, vagy valamelyik kiindulási anyagcÄ a reakció körülményei között képezzük ki és/vagy valamely származéka alakjában reagáltatjuk. A fenti eljáráslépésekben előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek az előzőekben különösen előnyösnek nevezett vegyületekhez vezetnek. A találmány tárgyát képezi továbbá a hatóanyagként az 1 általános képletű vegyületeket vagy a megfelelő 2-helyettesítetlen, 1,2-dihidro-származékokat tartalmazó, gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. Itt elsősorban a helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmények, így krémek, kenőcsök, paszták, habok, tinktúrák és oldatok jönnek szóba, amelyek körülbelül 0,005 — körülbelül 0,1% hatóanyagot tartalmaznak, továbbá az orálisan adagolható készítmények, például a tabletták, drazsék és kapszulák és a párénterális készítmények. A krémek olaj-a-vízben emulziók, amelyek 50%-nál több vizet tartalmaznak. Olajos alapanyagként elsősorban zsíralkoholokat, például lauril-, cetil- vagy sztearil-alkoholt, zsírsavakat, például palmitin- vagy sztearinsavat, folyékony vagy szilárd viaszokat, például izopropilmirisztátot, gyapjúzsírt vagy méhviaszt és/vagy szénhidrogéneket, például vazelint vagy paraffinolajat alkalmazhatunk. Emulgeátorként olyan felületaktív anyagok jönnek szóba, amelyek túlnyomórészt hidrofil tulaj donságúak, így a megfelelő nem ionos emulgeátorok, például polialkoholok zsírsavészterei, vagy azok etilénoxiddal képezett adduktumai, így poliglicerinzsírsavészterek vagy polioxietilénszorbitánzsírsavészterek (Tween-ek), továbbá polioxietilénzsíralkoholéterek vagy -zsírsavészterek, vagy megfelelő ionos emulgeátorok, így zsíralkoholszulfátok alkálifémsói, például a nátriumlaurilszulfát, nátriumcetilszulfát vagy nátriumsztearilszulfát, amelyeket általában zsíralkoholok, például cetilalkohol vagy sztearilalkohol jelenlétében alkalmaznak. A vizes fázis adalékanyagai egyebek között az olyan szerek, amelye gátolják a krémek kiszáradását, ilyenek a polialkoholok, így a glicerin, szorbit, propilénglikol és/ vagy a polietilénglikolok, továbbá a konzerválószerek, illatosítószerek stb. A kenőcsök víz-az-olajban emulziók, amelyek legfeljebb 70%, előnyösen azonban körülbelül 20 — körülbelül 50% vizet vagy vizes fázist tartalmaznak. Zsírfázisként elsősorban szénhidrogének, például vazelin, paraffinolaj és/vagy kemény paraffinok jönnek szóba, amelyek a vízmegkötőképesség javítására előnyösen alkalmas hidroxil- vegyületeket tartalmaznak, így zsíralkoholokat vagy azok észtereit, például cetilalkoholt vagy gyapjúzsíralkoholokat, illetve gyapjúzsírt. Az emulgeátorok megfelelő lipofil anyagok, így szorbitán- zsírsavészterek (Span-ok), például szobitánoleát és/vagy szorbitánizosztearát. A vizes fázis adalékanyagai egyebek között a nedvességtartó anyagok, így a polialkoholok, például a glicerin, propilénglikol, szorbit és/vagy polietilénglikol, valamint konzerválószerek, illatosítószerek stb. A zsíros kenőcsök vízmentesek és alapanyagként különösen szénhidrogéneket, például paraffint, vazelint és/vagy folyékony paraffinokat, továbbá természetes vagy félszintetikus zsírokat, például kókuszzsír - savtrigliceridet, vagy előnyösen keményített olajokat, például hidrogénezett földimogyoró- vagy ricinusolajat, továbbá a glicerin zsírsav-parciális észtereit, például glicerin-mono- vagy -disztearátot, valamint például a kenőcsökkel kapcsolatban említett, a vízfelvevőképességet növelő zsíralkoholokat, emulgeátorokat és/vagy adalékanyagokat tartalmaznak. A paszták olyan szekrétumot abszorbeáló poralakú alkotórészeket, így fémoxidokat, például titánoxidot vagy cinkoxidot, továbbá talkumot és/vagy alumíniumszilikátokat tartalmazó krémek és kenőcsök, amely alkotórészeknek az a feladata, hogy megkössék a jelenlévő nedvességet vagy váladékot (szekrétumot). A habokat nyomás alatt álló tartályból adagoljuk, és aeroszol formájában lévő folyékony olaj-a-vízben emulziók, és hajtóanyagként halogénezett szénhidrogéneket, így klórfluor-(rövidszénláncú)-alkánokat, például diklórdifluormetánt és diklórtetrafluoretánt alkalmazunk. Olajfázisként egyebek között szénhidrogéneket, például paraffinolajat, zsíralkoholokat, pél-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
