175218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás többszörösen halogénezett szteroidok előállítására
9 175.218 10 dául cetilalkoholt, zsírsavésztereket, például izopropilmirisztátot és/vagy egyéb viaszokat használunk. Emulgeátorokként egyebek között a túlnyomórészt hidrofil tulajdonságú emulgeátorok, így polioxietilénszorbitán-zsírsavészterek (Tween-ek) és a túlnyomórészt lipofil tulajdonságú emulgeátorok, így szorbitánzsírsavészterek (Span-ok) keverékeit alkalmazzuk. Ehhez jönnek a szokásos adalékok, így konzerválószerek stb. A tinktúrák és oldatok többnyire vizes-etanolos alapúak, amely alapanyaghoz egyebek között az elpárolgás csökkentésére nedvességtartó szerként polialkoholokat, például glicerint, glikolokat és/vagy polietilénglikolt és zsírosító anyagokat, így kis molekulasúlyú polietilénglikolok zsírsavésztereit, azaz vizes elegyben oldható lipofil anyagokat adunk, hogy pótoljuk a bőr alkohol által kivont zsíranyagait, és szükség esetén további segéd- és adalékanyagokat. A helyileg alkalmazható gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módon állítjuk elő, például úgy, hogy a hatóanyagot feloldjuk vagy szuszpendáljuk az alapanyagban, vagy szükség esetén annak egy részében. Ha a hatóanyagot oldatként dolgozzuk fel, azt általában az emugeálás előtt a két fázis egyikében feloldjuk; ha szuszpenzióként dolgozzuk fel, emuigeálás után keveqük össze az alapanyag egy részével, és ezután adjuk hozzá a készítmény többi alkotórészéhez. A helyileg alkalmazható gyógyszerkészítményeken kívül szóba jönnek a melegvérűeknek enterálisan, például orálisan, valamint parenterálisan beadható készítmények is. Ezek a hatóanyagot önmagában vagy valamely gyógyászatiig elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. Ezek a gyógyászati készítmények körülbelül 0,01-körülbelül 10%hatóanyagot tartalmaznak, és dózis egységekből állnak, így drazsék, tabletták, kapszulák, kúpok vagy ampullába töltött injekciók. Ezeket önmagában ismert módon állítjuk elő, például hagyományos keverő, granuláló, drazsírozó, oldó vagy hofilizáló eljárással. A hatóanyag adagolása a melegvérű species-étől, korától és állapotától, valamint az adagolás módjától függ-A találmány szerint előállított készítmények előnyösen gyulladások kezelésére használhatók, elsősorban lokálisan alkalmazható gyulladásgátló glükokortikoidokként, rendszerint gyógyszerkészítmények alakjában, különösen helyileg alkalmazható gyógyszerkészítményekként használhatók. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példák szemléltetil; ezek azonban a találmány oltalmi körét semmiképpen sem korlátozzák. A hőmérsékletet Celsius fokokban adjuk meg. A következő példák szerint előállított vegyületek kitermelése, amennyiben más adat nem szerepel, az 55 elméleti érték 45-95%-a. 1. példa 228 mg 21-klór-6a, 9a-difluor-l 1(3, 17a-dihidroxi- 60 16/3- metil-pregn-4-én-3,20 dion-17-propionát (lásd 2. példát) 11,4 ml dioxánnal készített oldatát 230 mg 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4- benzokinon (DDQ) hozzáadása után 20 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakciókeve- 65 réket vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk, és az amorf maradékot - súlyra vonatkoztatva —100-szoros mennyiségű kovasavgéllel (többlépcsős oszlop) kromatografáljuk. A metilén-klorid és metanol (99:1) elegyével eluált frakciókból a tiszta 21- klór-éa, 9a-difluor-l 1/3,17a- dihidroxi-16/3-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17- propionátot kapjuk, amely 5 metüén-klorid és éter elegyéből átkristályosítva 220- 221 °-on olvad. 2. példa 10 a) 1,0 g 21-klór-9/3, 1 l/3-epoxi-17a-hidroxi-16/3- metil- pregn-4-én-3,20-dion-17-propionát 5,4 ml dioxánnal és 1,4 ml ortohangyasavtrietilészterrel 15 készített szuszpenzióját összekeveijük 0,9 ml olyan oldattal, amelyet 277 mg p-toluolszulfonsavból, 2.7 ml dioxánböl és 0,55 ml etilalkoholból készítettünk és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 90 percig keveqük. 3,8 ml piridin hozzáadása után etilacetáttal 20 meghígítjuk, telített nátriumklorid-oldattal háromszor mossuk, szárítjuk, és vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyers 3-etilenolétert (3-etoxi-21-klór9/3, 11/3-epoxi- 17a-hidroxi- 16/3-metil-pregna -3,5-dién-20-on-17-propionátot) 50 25 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyében oldjuk, és 40 percen keresztül szobahőmérsékleten gázhalmazállapotú perklorilfluoriddal kezeljük. Ezután a reakcióoldaton 10 percen keresztül nitrogéngázt vezetünk át, etilacetáttal meghígítjuk, egymás után mossuk 30 10%-os káliumjodid-oldattal, 10%-os nátriumtioszulfát- oldattal és telített nátriumklorid-oldattal (utóbbival háromszor), szárítjuk, és vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A keletkezett nyersterméket — súlyra vonatkoztatva — 100 -szoros mennyi - 35 ségű kovasavgéllel (többlépcsős oszlop) kromatografáljuk. A toluol és etilacetát (90:10) elegyével eluált frakciókból kapjuk metilén-klorid és éter elegyéből átkristályosítva, a 174-177° olvadáspontú 21-klór-6afluor-9/5,,1 l/3-epoxi-17a-hidroxi-16/3- metil-pregn-4-én- 40 3,20-dion-17-propionátot. b) Az utóbb említett vegyület 720 mg mennyiségére műanyag edényben 14,5 ml reagenst öntünk, amelyet 10 g karbamid és 13,25 g vízmentes, folyé-45 kony hidrogénfluorid összekeverésével készítettünk. A reakciókeveréket jéghűtés közben 3 órán át keverjük, majd 55 ml jéghideg telített ammónia-oldatra öntjük, ecetsavval gyengén megsavanyítjuk, és kloroformmal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, jéghideg, hígított nátriumhidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk, és vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A nyersterméket —súlyra vonatkoztatva — 100-szoros mennyiségű kovasavgélen (többlépcsős oszlop) kromatografáljuk. A toluol és jégecet (90:10) elegyével eluált frakciókból kapjuk, metilén-klorid és éter elegyéből átkristályosítva, a 212-213° olvadáspontú 21-klór-6a-9a -difluor-11/3, 17a-dihidroxi- 16/3-metil-pregn-4-én-3,20- dion-17- propionátot. Analóg módon, de 21-klór-6a-fluor-9/3, 11-epoxi- 17a-hidroxi-l 6/3-metil-pregna-l ,4- dién-3,20dion-propionátból (lásd 6a. példát) kiindulva kapjuk a 21-klór- 6»-4a-difluor-l Iß, 17 a-dihidroxi-16/3-metil -pregna-1,4-dién- 3,20-dion-17-propionátot - amely 220-221 -on olvad (metilén-klorid és éter elegyéből). 5
