175215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin-karboxamidok előállítására
3 175215 4 mely más a fentiekben emlitett szubsztituens. Az I általános képletű új, szubsztituensként bázikus oldalláncot viselő piridin-karboxamidok és ezek savaddíciós sói értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így kutyán kb. 0,05 mg/kg-os és e feletti per os vagy szubkután dózisokban antagonizálják az apomorfin hánytató hatását, és patkányon kb. 5 mg/kg és e feletti per os dózisokban ugyancsak antagonizálják az amfetamin- és az apomorfin- sztereotípiát. J. Del. Rio és J. A. Fuentes [ Eur. J. Pharmac. 8, 73-78 (1969)] módszerével határoztuk meg az amfetamin-szterotípiával szemben mutatott antagonizáló hatásukat, az antagonista hatás mérésére azonban csak a nyalási reakció gátlását használtuk. Az apomorfinnal kiváltott sztereotip magatartással szemben mutatott antagonizáló hatásukat P. A. J. Janssen, C. J. E. NIemegeers, K. A. L. Schellekens és F. Lenaerts [Arzneimittelforschung 17, 841 (1966)] módszerével határoztuk meg. Annyiban módosítottuk ezt a módszert, hogy csak az apomorfinnal kiváltott rágás gátlását tekintettük az antagonista hatás mértékének. Az I általános képletű, szubsztituensként bázikus oldalláncot tartalmazó piridin-karboxamidok ezenkívül patkányon kb. 25 mg/kg-os, és e feletti dózisokban fokozzák a patkány Corpus striatum-ában az endogén homovanillinsav és a 3,4-dihidroxi-fenilecetsav-tartalmat, amiből a dopaminkészlet megnövekedésére következtethetünk fvö. G.B. Murphy et al, Brit. J. Pharmacol. 36^ 107-115 (1969); N. E. Anden et al., Life Sei. 2, 448-458 (1963); D. F. Sherman a Methods of Neurochemistry c. művébe, ed.: R, Fried, 111. old.. New York, Dekker, 1971 ]. Az I általános képletű. szubsztituensként bázikus oldalláncot tartalmazó piridin-karboxamidok ezekívül azzal is kitűnnek, hogy hatásuk igen gyorsan fellép, és antiemietikumokként. pszichoszomatikumokként és antipszichotikumokként használhatjuk őket, például olyan gondolkozási zavarok kezelésére, amelyek rögeszmék fellépésében manifesztálódnak, vagy különféle eredetű pszichomotoros izgalmi állapotok kezelésére. Az M 5919 számú francia szabadalmi leírás főleg antiemetikus hatású N-[ l-etil-2-pirrolidinil)-metil]- 2-metoxi- benzamidokat ismertet. Ezen vegyületek egyike az N-[( 1 -etil-2-pirrolidinil )-metil] -2-metoxi-5- s/.ulfamoil- benzamid. a Sulpirid, mely gyógyszerhatóanyagként főleg pszichovegetatív tünetek és magasabb dózisban depressziós és skizofrénia pszichoziás tünetei kezelésére használatos. A találmány szerint előállított vegyületek az ismert hatóanyagoktól nemcsak szerkezetükben, hanem hatásukban is eltérnek, mivel azoknál lényegesen hatékonyabbak az amfetamin vagy apomorfin által patkányokon indukált sztereotipiák esetén, valamint lényegesen gyorsabb hatásuk. A találmány különösen az olyan 1 általános képletű piridinkarboxamidok előállítására vonatkozik, ahol R, rövidszénláncú alkil-, elsősorban metilcsoport, R; rövidszénláncú alkil-, elsősorban etilcsoport, A trimetiléncsoport. m=0 és n=l, és ugyanakkor a B-gyűrűn csak -OR, általános képletű csoport, vagy ezen kívül még valamely, legfeljebb 35-ös tömegszámú halogénatom. elsősorban klóratom, rövidszénláncú alkil-, például metil-csoport, rövídszénláncú alkoxi-, például metoxi- vagy etoxiesoport lehet szubsztituensként, és ezeknek savakkal, különösen gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett savaddíciós sóinak az előállítása is a találmány tárgyát képezi. Legelőnyösebbek az olyan I általános képletű piridin-karboxamidok, ahol Rí metilcsoport, R2 rövidszénláncú alkil-, elsősorban etilcsoport, A trimetiléncsoport, m=0 és n=l, amelyek B gyűrűjén csak -O-R! általános képletű csoport van szubsztituensként, vagy előnyösen két szubsztituenst viselnek, mégpedig klóratomot, metil- vagy metoxiesoportot, és elsősorban azok, melyek egy további szubsztituenst viselnek, különösen a megfelelő pikolinsav-amidok, a helyettesített nikotinsav-amidok, mint például az N-[(l’- etil-pirrolidin-2’-il)-metil]-4- metoxi-nikotinsav-amid, az N-[(l’- etil-pirrolidin-2’-il)-metil]-2- metoxi-6- klór-nikotinsav-amid és elsősorbban az N- [(1 ’etil-pirrolidin-2’-il)-metil]- 2,6- dimetoxi-nikotinsavamid, valamint ezeknek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, például hidrokloridjai. Az I általános képletű vegyületek előállítására találmányunk értelmében úgy járunk el, hogy a) egy II általános képletű piridinkarbonsavat, ahol az Rí rövidszénláncú alkilcsoport, és az —ORi általános képletű csoport a karboxilcsoporttal szomszédos helyzetben van, és adott esetben a B-gyűrűn a megadottak szerint további szubsztituens lehet, vagy valamely reakcióképes származékát egy III általános képletű vegyülettel, ahol R2 A, m és n jelentése az I általános képletű vegyületekre fent megadott, vagy valamely reakcióképes származékával reagáltatjuk, vagy b) egy IV általános képletű vegyületet, ahol az X-csoport mindig a karboxamid-csoportot viselő szénatommal szomszédos szénatomhoz kapcsolódik, és jelentése valamely, legalább 17-es atomszámú halogénatom, és R2, A, m és n jelentése az I általános képletű vegyületekre fent megadott, és adott esetben a B-gyűrűn a megadottak szerint további szubsztituensek lehetnek, valamely rövidszénláncú alkanol valamely fémszármazékával reagáltatunk, és kívánt esetben egy keletkezett I általános képletű vegyületet, mely a B-gyűrű szubsztituenseként klór- vagy brómatomot tartalmaz, hidrogén segítségével a megfelelő helyzetben redukálunk, és/ vagy kívánt esetben valamely savval savaddíciós sóvá alakítjuk az ily módon nyert I általános képletű vegyületeket. A találmány szerinti, a) pontban leírt eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint például úgy járunk el, hogy a II általános képletű piridin-karbonsavakat és a III általános képletű vegyületeket valamely vízelvonó kondenzálószer, mint pl. N,N’-dicik- ' N,N’-diszubsztituált karbodiimid, például NJ4’-diciklohexil-karbodiimid, a 3- vagy 5-értékű foszfor valamely származéka, mint például trifenil-foszfit, tetraetil-pirofoszfit, 2-klóM-metil-1,3,2-dioxa-foszforinán, ill. foszor-pentoxid, vagy valamely szilicium-halogenid, mint például szilicium-tetraklorid vagy triklór-fenil-szilán jeleni tétében, például valamely semleges szerves oldószerben, mint például diexánban vagy tettetrahidro-furánban, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldó5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
