175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
71 175212 72 báni, üíii.iv ;5'»h)/uíI-: -13 400)JR-spektium (meti- Jénklon'iiv .) rllcti-/.) sávok 2,92, 5,59, 5,83, 5.92, 6,03 (vaiil. o,18 n,68 pt-nál. Vékonyrétegkromaitogramon Rf-O.S'' (szilikagélen, toluol etilaeetát 1:1 rt-nds/cihen). k) 0,54 g (0,7 mmól) 2-|4-(p-toluolszulfoniltio)- 30 (a-terc buliloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-2- üxoazetidin-i-il]-3- hidroxikrotonsav-difenilmetilészter 20 ml 1:1 arányú metilénklorid-metanol eleggyel alkotott oldatához 0°-on feleslegben adunk éteres dia/ometanoldatot, 15 percen át keverjük, majd bcpáioljuk. A m.nadékot preparatív ' rétegkromatográ fiának vetjük alá, s/.ilikagélen, futtatószerként 1:1 arányú toluol-etilacetát elegyet alkalmazva. Az UV fényben látható zóna eluálásával nyerjük a 2- |4-(p-to!uuLszulfoniltio)-3-(o-terc- butiloxikarbonilainino-u-fenilacelamino)-2-oxoazetidin-l-il]-3-metoxi-krotonsav-difenilmetilésztert, mely nietilénkloriddietiléter - hexán elegyből átkristályosítva 204- 206 °-on olvad. UV-spektrum (etanolban): Amax -259 mu (E = 16000), IR-spektrum (nujolban): jellemző sávok 2,93, 5,58, 5,80, 5,84, 5,93, 6,24 és 6,57 ja-nál, vékonyrétegkroinatogramon Rf ~0,33 (szilikagélen, toluol-etilacetát 1:1 rendszerben). 18. példa 670 mg (1 mmól) 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenil- acetamido-2-oxoazetidin-l-il] -3-metoxi-krotonsav- difenil-metilészter, 6,7 ml 1,2-dimetoxietán és 0,22 ml 1,5-diazabiciklo [5,4,0] undec-5-én keverékét 25 percen át keverjük szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet toluollal hígítjuk, és egymás után 2 N sósavval, telített vizes ntriumhidrogénkarbonátoldattal és telített vizes nátriumldoridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív rétegkromatografáljuk szilikagélen, futtatószerként toluol-etilacetát 1:1 arányú elegyet alkalmazva, így a 70-fenilacetamido-3-metoxi-cef-2-em-4cf -karbonsav-difenilmetilésztert kapjuk, mely metilénklorid-hexán elegyből történő átkristályosítás után 166-169°-on olvad. Kitermelés: 430 mg). UV- spektrum (etanolban): Amax= 258 m/J (E =4500): IR-spektrum (metilénldoridban): jellemző sávok 2,93, 5,62, 5,73, 5,93 és 6,66 ju-nál, Rf~0,54 (szilikagélen, toluol-etilacetát 1:1 rendszerben) és az amorf 70-fenilacetamido-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav- difenilmetilésztert kapjuk.(Kitermelés 54 mg). Ez utóbbi jellemzői: UV spektrum (etanolban): \Tiax= 258 m/i (E=6350), 264 mju (E =6350), 282 m/r (E = 5600) (váll), IR-spektrum (metilénldoridban): jellemző sávok 2,94, 5,63, 5,83, 5,94, 6,26 és 6,66 jU-nál, Rf~0,37 (szilikagélen, toluol-etilacetát 1:1 rendszerben). A termékben a két vegyület aránya 8:1. A feldolgozást a következőképpen végezhetjük: A 7/?-fenilacetamido-3- metoxi-cef-2-em-4a-karbonsav-difenilmetilésztert a 17c. példában leírt eljárás szerint alakítjuk 70- fenilacetamido-3-metoxi-cef-3- em- 4-karbonsav-difenilmetilészter-l-oxiddá, mely aceton-dietiléter elegyből történő átkristályosítás után 152-155°-on olvad Rp“0,31 (szilikagélen, etilacetát rendszerben), UV-spektrum (95 %~ os etanolban): Xmax= 288 m/i és váll X=247 mju-nál, IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,94, 5,81, 5,95, 6,22 és 6,61 M-nál. 36 Egy tisztább terméket, mely főként 70-fenilaceta m i d o - 3 - m e t o x i - cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilészter- 10oxidból áll, a következőképpen állíthatunk elő: 6,7 g (10 mmól) 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenil acetamido-2-oxoazetidin- 1-il] -3-metoxi-izokrotonsavdifenilmetilészter 6,7 ml abszolút tetrahidrofurános oldatához 2,28 ml (15 mmól) 1,5-diazabiciklo [5,4,0] undec-5-ént adunk, és 15 percen át keverjük 20°-on, ezután 0,7 ml jégecetet adunk hozzá, és vákuumban bepárojuk. Az olajos maradékot 30 ml metilénkloridban oldjuk, és egymás után 15 ml vízzel, 10 ml 0,5 N sósavval, 10 ml telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal és 10 ml vízzel kirázzuk. A vizes fázist 10 ml metilénkloriddal utánaextraháljuk, a szerves extraktumot egyesítjük, és 0°-on 2,24 ml 40%-os perecetsavval 15 percen át keveqük jeges hűtés közben. A reakcióelegyhez végül 1,50 g (6 mmól) nátriumtioszulfát-pentahidrát 20 ml vizes oldatát adjuk, 10 percen át keverjük, és a vizes fázist elválasztjuk. A szerves fázist még 10 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát .‘felett szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot metilénklorid-petroléter elegyből átkristályosítva kapjuk a 7/3-fenilacetamido-3-metoxi- cef-3-em-4-karbonsav- difenilmetilészter- 10-oxidot, mely 175-176°-on olvad, vékonyrétegkromatogramon Rf~0,l, (szilikagélen, toluoletilacetát 1:1 rendszerben), UV-spektrum (etanolban): Amax= 279 m/á (E=7300), IR-spektrum (metilénldoridban): jellemző sávok 2,94, 5,56, 5,78, 5,91, 6,20 és 6,67 ju-nál. Kitermelés 3,31 g. Az 1-oxidokból a 17e. példában leírt eljárás szerint állíthatjuk elő a 7/3-fenilacetamido-3-metoxicef-3- em-4-karbonsav- difenilmetilésztert. Az utóbbiból a 17a. példában leírt eljárás szerint történő elszappanosítással nyerjük a nyers 7/5-fenilacetamido-3- metoxi-cef-3-em4-karbonsavat, melyet 5% víztartalmú szilikagélen történő kromatografálással, eluálószerként 30-50% acetont tartalmazó dioxánt alkalmazva, majd dioxánból történő liofilizálással tisztíthatunk. UV-spektrum (95 %-os etanolban): 265 m/u (E=5800), IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 3,03, 5,60, 5,74, 5,92, 6,24 és 6,67 ju-nál. A kiindulási anyagot és a közbenső termékeket a következőképpen állíthatjuk elő: a) 37,24 g (0,1 mól) penicillin-G-káliumsó 90 ml vizes oldata, 7,3 ml aceton és 150 ml kloroform keverékéhez 0°-on keverés közben 40 perc alatt 19,4 ml 40 %-os perecetsavat adunk. 15 percen át keverjük ugyanezen a hőmérsékleten, majd részletenként 28 g (0,15 mól)benzofenonhidrazont, majd 6,3 ml 1 %-os vizes káliumjodidoldatot, és végül 1,5 óra alatt 32,5 ml 10 %-os kénsav és 28 ml 40 %-os perecetsav elegyét csepegtetjük hozzá. Ezután 30 percen át keverjük 0°-on, majd 15°-ra melegítjük, és 400 ml kloroformmal hígítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és a szerves fázist egymás után 300 ml 5 %-os vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal, 300 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal és 300 ml telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepárojuk. A maradékot etilacetát-petroléter elegyből átkristályosítjuk, jgy a 6-fenilacetamido-penicillánsav-difenilmetilészter-10-oxidot kapjuk, mely 139°on olvad. Vékonyrétegkromatogramon Rf~0,40 (szilika-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
