175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
73 175212 74 trum (metilénkloridban): jellemzi sávok 2,94, 5,56, 5,70, 5,92 és 6,S7fi-nál. b) 5,165 g (10 mmól) 6-fenilacetamido-penicillánsav-difenilmetilészter-10-oxid 50 ml toluol és 0,5 ml jégecet elegyével alkotott keverékéhez 1,83 g (11 mmól) 2-merkaptobcnztiazolt adunk, és 2 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazásával forraljuk egy vízválasztóval ellátott készülékben. Hűtésre kristályosodik ki a 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)-3-fenílacetamido- 2-oxoazetidin-l-il j -3-metilén- vajsav-difenilmetilészter. Metilénklorid-dietiléter elegyből történő mégegyszeri átkristályosítás után a termék 134-136°-on olvad. Vékonyrétegkromatogramon Rf~ 0,52 (szilikagélen, toluol-etilacetát 1:1 rendszerben), UV- spektium (etanolban): Xmax= 269 mp (E =12 700), IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,90, 5,60, 5,72, 5,92 és 6,61 fi-nál. c) A b) pontban leírt eljárás szerint előállított terméket a további feldolgozáshoz nem különítjük el. A reakcióelegyet lehűtés után közvetlenül 30 ml toluollal hígítjuk, 3,95 g (15 mmól) ezüst-p- toluolszulílnátot adunk hozzá, és 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kicsapódó sárga terméket Hyflon szűrjük és toluollal utánamossuk. A szűrletet telített vizes nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot toluolban oldjuk, és petrolétert adunk hozzá. A keletkezett csapadékot szűrjük, és etilacetát-petroléter elegyből átkristályosítjuk. A keletkezett 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenflacetamido-2-oxoazetidin-l-il]-3-metilénvajsav-difenümetilészter 75°-on olvad, vékonyrétegkromatogramon Rf ~ 0,47 (szilikagélen, toluol-etilacetát 1:1 rendszerben); UV-spektrum (etanolban): ^ max = 259 mft (E=4300), IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,92, 5,62, 5,74, 5,94 és 6,63 ft-nál. d) 655 mg(l mmól) 2-[4-(p-toluol-szulfoniltio)-3- fenilacetamido- 2-oxoazetidin-l-il]-3- metilén-vajsavdifenilmetilészter 65 ml metilénkloridos oldatát —65°-on ózon-oxigén eleggyel kezelünk enyhe kék elszíneződésig. A keletkezett nyers 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenil- acetamido-2-oxoazetidin-l-il] -3- hidroxi-krotonsav- difenil-metilésztert, mely vékonyrétegkromatogramon Rf ~ 0,46 értékkel rendelkezik' (szilikagélen, toluol- etilacetát 1:1 rendszerben), további jellemzői az IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 5,60, 5,98, 6,18 és 6,61 /Miál, tisztítás nélkül dolgozhatjuk fel. e) A d) pontban leírt eljárás szerint előállított terméket 20 ml metanolban oldjuk, és 0°-on éteres diazometánoldatot adunk hozzá maradandó sárga elszíneződésig. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel tisztítjuk szilikagélen, futtatószerként toluol-etilacetát 1:1 elegyet alkalmazva. így a 2-[4-(ptoluolszulfoniltio)-3- fenilacetamîdo-2-oxoazetidin-1-ilJ -3-metoxi-krotonsav-difenilmetilésztert kapjuk. Vékonyrétegkromatogramon Rf 0,2 (szilikagáen, toluol-etilacetát 1:1 rendszerben), IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,94, 5,61, 5,96, 6,24 és 6,62 /wiál. Emellett még kevés 2-[4-(ptoluolszulfoniltio)-3- fenilacetamido-2-oxoazetidin-1 • 11] -3-metoxi-izokrotonsav-difenilmetilésztert is kapunk. 6,06 g (10 mmól) 3:1 arányú 2- [-4- (p-toluolszu]foniI-tio)-3- fenoxiacetamido-2- oxoazetidin-l-il]-3-metoxi-kroton és -ízokrotonsav-benzilésztert tartalmazó keverék és 2,33 g (15 mmól) p-toluolszulfinsav 200 ml abszolút tetrahidrofurános oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 5,20 ml (35 mmól) 1,5-diazabiciklo [5,4,0] undec-5-ént adunk. A reakcióelegyet 40 percen át tovább keverjük szobahőmérsékleten, majd 500 ml metilénkloridot adunk hozzá, és egymás után 200 ml 0,5 N sósavval, 200 ml vízzel, 200 ml 0,5 N nátriumhidrogénkarbonátoldattal és 200 ml vízzel mossuk. A metilénkloridos fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3:1 arányú toluol-etilacetát elegyet alkalmazva. A frakciókhoz dietilétert adva nyerjük a 7/3-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-2-em-4a- karbonsav-benzilésztert, mely 148-151°-on olvad. IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 5,60, 5,75, 5,90 és 8,25 /s-nál, [a]i? =*284°±1 (c = 1, kloroformban). Kitermelés: 2,45 g. Toluol-etilacetát 2:1 arányú eleggyel eluálva a frakciókhoz dietilétert adva a 70- fenoxiacetamido-3 - metoxi-cef-3-em-4- karbonsavbenzilésztert kapjuk, mely 89-91°-on olvad. IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 5,60, 5,85 és 5,90 /i-nál, [a]jy=+47°±l0 (c= 1, kloroformban). Kitermelés: 0,8ffg. Acef-2-em és cef-^-em- vegyületek aránya 3:1. A vegyületeket a következőképpen dolgozhatjuk fel: 454 mg (1 mmól) 70-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-2-em- 4a-karbonsav-benzilésztert és 70-fenoxiacetamido-3- metoxi-cef-3-em-4-karbonsav- benzilésztert 3:1 arányban tartalmazó izomerkeveréket 0°on oldunk 30 ml tetrahidrofuránban, és keverés közben 15 ml előre lehűtött 0,1 Nkáliumhidroxidoldatot adunk; hozzá. A reakcióelegyet 5 percen át keverjük 0°-on, majd 100 ml jeges vizet és 100 ml előre lehűtött metilénkloridot adunk hozzá, és erősen keverjük. Kevés telített nátriumkloridoldat hatására az eddig egy fázis két részre válik szét. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist további 30 ml metilénkloriddal mossuk. A vizes fázisra 50 ml metilénkloridot rétegzünk, 10 ml 2 N sósavat adunk hozzá és összerázzuk. A szerves fázis elválasztása után még kétszer 30-30 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A keletkezett fehér habot kloroform és dietiléter hozzáadásával kristályosítjuk, így a 70fenoxi-acetamido-3-metoxi- cef-2-em-4a-karbonsavat kapjuk, mely 142 °-on olvad bomlás közben. IR-spektrum (káliumbromidban): jellemző sávok 5,65, 5,75 és 5,95 /u-nál Kitermelés: 88 %. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a) 36,6g (0,1 mól) 6-fenoxiacetamido-penicillánsav-10-oxid 150 ml száraz dimetilformamidos oldatához folyóvízzel történő hűtés közben 20 ml (14,6 g, 0,146 mól) trietilamlnt és 17 ml (24,5 g, 0,143 mól) benzilbromidot adunk. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd jeges 19. példa 37 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
