175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
67 175212 68 .. .. , * - ! latul! . I, /.Ik i ■ •min ^likloniiciaiib.iii): jellemző sávok 5,60. . k.'O. 8,30, 8,72 és 9,80p-nál. A 14-24 Irak,!.ik a ki 1 i/onn'r tévéieket taitalmaz/ák. i<. lila 3 im (U.l in L ! a i > ü \ e is 2-|4-( h ! mii. mIh: il/i.ls/.ullon I ll io ) le no slavelamiiio-2-i )Xi'a/i'l klm -1 -il| -3-nietoxi i/o kioloiisavkloiid és 43 mg (0,3 minői) 1,5 dia/abieihlo [5,4,0] imdec-5-en 2 ml száraz metilénklondos keveiékel 80 [lerceii át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet inetilérikjoriddal hígítjuk, híg sósavval és vízzel mossuk, náliiumszulfát felett szántjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 0,5 ml metilén(dóridban oldjuk, 5 ml 3:1 arányú pentán-dietiléter elegyet adunk hozzá, és összerázzuk. A keletkezett csapadékot szűrjük, 3:1 arányú pentán-dietiléter eleggyel mossuk, eléggé tiszta 70-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-2-em-4<*- karbonsavat kapunk. Kitermelés: 80 %. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a) 703 mg (1 mmól) tiszta 2-[4-(o-metoxibenzolsz u 1 f o n iltio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1 -il] -3-mUoxi- izokrotonsav-difenilmetilészter, 0,7 ml trifluorecetsav és 0,66 ml anizol 4 ml metilénkloridos keverékét 3 órán át keverjük 0°-on. A reakcióelegyhez ezután 50 ml 3:1 arányú pentán-dietiléter elegyet adunk, és erősen összerázzuk. A fehér csapadék tiszta 2-[4-(o-inetoxibenzolszulfoniltio) -3-fenoxiacetamido- 2-oxoazetidin -l-il]-3-metoxi-izokrotonsav, melyet szűrünk és 3:1 arányú pentán-dietiléter eleggyel mosunk. IR-spektrum (dildórmetánban): jellemző sávok 5,60,5,93,6,25 és 8,72 p-nál. b) 54 mg (0,1 mmól) 2-[4-(o-metoxibenzolszulfoniltio)-3 -fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il] -3- metoxi-izokrotonsav 0,5 ml 10 %-os dioxános oxalilkloridos oldatához dioxános dimetilformamidot csepegtetünk, mikoris azonnal gázfejlődés lép fel. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, és az oldószert és az oxalilldorid felesleget vákuumban lepároljuk. A maradékot nagyvákuumban szárítjuk. Így a 2-[4-(o-metoxibenzolszulfoniltio) -3-fenoxiacetamido-2- oxoazetidin-l-il] -3-metoxi-izokrotonsav kloridot kapjuk egy világos narancssárga színű hab alakjába. IR-spektrum (diklórmetánban): jellemző sávok 5,60, 5,90 és 8,70 p-nál. 17. példa 200 mg (02254 mmól) 2-[4-(p- toluolszulfoniltio)(D-a-terc-butiloxikarbonilamino- a- fenilacetilamino)- 2 - o x o a z e t i d i n-1 -il ]-3-metoxi-krotonsav-difenilm etilészter 2 ml dimetilformamidos oldatához 57 pl (0,38 mmól) 1,5-diazabiciklo [5,4,0] undec-5-ént adunk, és 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután etilacetátot adunk hozzá, és vízzel és 2 N sósavoldattal savas, majd telített vizes nátriumkloridoldattal mleges reakcióig mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél vastaglemezen kromatografáljuk, futtatószerként 1:1 arányú toluol-etilacetát elegyet alkalmazunk. Így a 70-(D-a-terc-butiloxi- karbonilamino-a -fenilacetilamino)-3- metoxi-cef-2-em-4a -karbonsavdifenilmetilésztert, mely metilénklorid-pentán elegy-34 bői történő át kristályosítás után 166-168“-on olvad. Kitermelés: 88 mg. Vékonyrétegkromatoeram (szilikagélen, dietiléterben) Rf ~ 0,51, UV-spektrum (etanolban) Amax ' 257 mp (E = 3500), ÍR-spektrum (metilénkloridban: jellemző sávok 2,96, 5,63, 5,74, 5,85 (váll), 5,92, 6,16, 6,64 és 6,72 p-nál: és a 7/3 (1) -a-terc-butiloxi-karbimilamino-a fenilacetilamino)-3-metoxi- cef-3-em-4- karbonsav-dif’enilm- metilésztert kapjuk, mely dietiléterből átkristályosítva 162-l63°-on olvad. Kitermelés: 25 mg. Vékonyrétegkriunatogram (szilikagélen, dietiléterben) Rf ~0,33, UV-spektrum (etanolban) Amax = 265 mp (E = 6600), 280 mp (váll) ( E =6200), IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,92, 5,58, 5,64 (váll), 5,82, 6,22 és 6,77 p-nál. A keletkezett vegyületeket a következőképpen dolgozhatjuk fel: a) 8,8 g 7/3-(D—a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-3-metoxi-3-cefem- 4-karbonsav-difenilmetilészter 8,6 ml anizol és 145 ml trifluorecetsav keverékét 15 percen át keverjük 0°-on, majd 400 ml előre lehűtött toluolt adunk hozzá, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban szárítjuk, dietiléterrel digeráljuk és szüljük. így poralakban nyerjük a 70-(D-a-fenil-glicilamino)-3- metoxi- 3-cefem-4-karbonsav trifluoracetátját, melyet 20 ml vízben oldunk. Az oldatot kétszer 25-25 ml etilacetáttal mossuk, majd a pH-ját 20 %-os metanolos trietilaminoldattal körülbelül 5 értékre állítjuk, eközben egy fehér színű csapadék képződik. Ezt egy órán át keverjük jeges hűtés közben, ezután 20 ml acetont adunk hozzá, majd 16 órán át hagyjuk állni 4°-on. A színtelen csapadékot szűrjük, acetonnal és dietiléterrel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. így mikrokristályos porszerű anyag alakjában nyerjük belső sóként a 7/3-(D-a-fenil-glicilamino) -3-metoxi-3-cefem-4 -karbonsavat, mely hidrát alakjában van jelen, op.: 174-176° (bomlás közben). [a]5°=U49° (c=l,03, 0,1 N sósavban), vékonyrétegkromatogramon Rf ~0,36 (szilikagélen, n-butanol-piridin-ecetsav-víz 40:24:630 rendszerben, kimutatás jóddal). UV-spektrum (0,1 N vizes nátriumhidrogénkarbonátoldatban) Amay =267 p (E= 6200), IR-spektrum (ásványi olajban): jellemző sávok többek között 5,72, 5,94, 6,23 és 6,60 p-nál. b) 0.063 g 70-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-afe n i 1 a ce tilamino)-3-metoxi- -2-cefem-4a-karbonsavdifenilmetilészter, 0,1 ml anizol és 1,5 ml trifluorecetsav keverékét 15 percen át -on állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietiléterrel digeráljuk, szűrjük és szárítjuk. Az így keletkezett 7/3-(D-a-fenil- glicilamino)-3- metoxi-2-cefem-4 q-karbonsav trifluoracetátot 0,5 ml vízben oldjuk, és a pH-t 10 %-os metanolos trietilaminoldat hozzácsepegtetésével körülbelül 5 értékre állítjuk. A reakcióelegyet egy órán át keveijük jeges hűtés közben, a színtelen csapadékot szűrjük, és nagyvákuumban szárítjuk. így belső sóként nyerjük a 7 0-(D-afe n i 1 -gli ci lamino)-3-metoxi-2-cefem-4a-karbonsavat. Vékonyrétegkromatogramon Rf»v/ 0,44 (szilikagélen, n-butanol-piridin-ecetsav-víz 40:24:6 30 rendszerben, kimutatás jóddal). UV-spektrum (0,1 N vizes nátriumhidrogénkarbonátoldatban): Ayáll =260 p. c) 0,63 g 70-(D-cí-terc-butiloxikarbonilamino- a - fenilacetil-amino)-3-metoxi-2- cefem-4cr-karbonsavdifenilmetilészter 25 ml 0°-ra hűtött metilénkloridos oldatához 0, 20 g 3-klór-perbenzoesav 5 ml metilénkloridos oldatát adjuk. A reakcióelegyet 30 percen át 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
