175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
65 175212 66 rekre választhatunk szét. Kitermelés: 54 % (2-cefem) é 18 % (3-cefem). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a) A 4ai. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő 697 mg (1 mmól) 2-[4-(benztiazol-2-ilditio) -3-fenoxiacetamido-2- oxoazetidin -1-il] -3-metoxikrotonsav-difenilmetil-észtert és a megfelelő izokrotonsav-difenilmetilésztert tartalmazó izomerkeverékből és 361 mg (1,3 mmól) ezüst-p-metoxibenzolszulfmátból 20 ml 9:1 arányú aceton-víz elegyben egy órán át szobahőmérsékleten történő keveréssel a 2- [4-(p-metoxibenzolszulfoniltio) -3-fenoxiacetamido 2- -oxoazetidin-l-il]-3-metoxi-krotonsav-difenilmetilészterből és a megfelelő izokrotonsav-difenilmetilészterből álló izomerkeveréket. IR-spektrum (diklórmetánban): jellemző sávok 5,60, 5,88, 6,18 és 8,76 /u-nál. Az ezüst -p-metoxibenzolszulfinátot ekvimoláris mennyiségű ezüstnitrát és nátrium-p-metoxibenzolszulfínát vizes oldatainak egyesítésével nyerjük. A csapadékot szűrjük, és vákuumban 24 órán át 50-60°on szárítjuk. 12. példa A 10. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő 336,3 mg (0,5 mmól) 2-(4-benzolszulfoniltio-3-fenoxi acetamido- 2-oxoazetidin-l-il) -3-metoxi-krotonsav-difenilmetilésztert és a megfelelő izokrotonsav-difenilmetilésztert tartalmazó izomerkeverékből és 152 mg 1,5-diazabiciklo [5,4,0] undec-5-énből a 7j3-fenoxiacetamido- 3-metoxi-cef-2-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert és a 70-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef- 3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert tartalmazó izomerkeveréket, melyet kromatográfiás eljárással az egyes izomerekre bonthatunk fel. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: A 4ai. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő 697 mg (1 mmól) 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)-3-fenoxiacetamido-2- 2-oxoazetidin-l-il] -3-metoxi-krotonsav-difenilmetilésztert és a megfelelő izokrotonsav- difenilmetilésztert tartalmazó keverékből és 324 mg (1,3 mmól) ezüst-benzolszulfinátból 20 ml 9:1 arányú aceton-víz elegyben 90 percen át szobahőmérsékleten történő keveréssel a 2-(4-benzolszulfoniltio-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1 -il)-3-metoxi- krotonsav-difenilmetilésztert és a megfelelő izokrotonsav-difenilmetilésztert tartlamazó izomerkeverékeket. IR-spektrum (diklórmetánban): jellemző sávok 5,60, 5,88, 8,74 ji-nál. Az ezüst-benzolszulfinátot ekvimoláris mennyiségű ezüstnitrit és nátriumbenzolszulfínát vizes oldatainak egyesítésével nyerjük. A csapadékot szűrjük és vákuumban szárítjuk 24 órán át 50-60°-on. 13. példa Az 1. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1 -il]3- metoxi-krotonsav-p-nitrobenzil észtert és a megfelelő izokrotonsavésztert tartalmazó izomerkeverékből tetrametilguanidinnel tetrahidrofurános közegben 12-14 órán át szobahőmérsékleten történő keveréssel a 70-fenoxiacetamido-3-metoxicef-3-em-4- karbonsav-p-nitrobenzil-észtert és a 7/J-fenoxiacetamido- 3-metoxi-cef-2-em-4-karbonsav- p-nitrobenzilésztert tartalmazó izomerkeveréket. 14. példa 104,5 mg (0,15 mmól) 2-[4-(benztiazoI-2-ilditio)-3-fenoxiacetamido- 2-oxoazetidin-l-il]-3- krotonsavdifenilmetilésztert és a megfelelő izokrotonsav-difenilmetilésztert tartalmazó keverék, 35 mg (0,225 mmól) -p-toluolszulfonsav és 80,0 g (0,525 mmól) 1,5-diazabiciklo [5,4,0] undec-5-én 3 ml száraz tetrahidrofurános keverékét 40 percen át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet benzollal hígítjuk és egymás után híg sósavval, híg vizes nátriumldoridoldattal, 0,5 N nátriumhidroxidoldattal és ismét híg vizes nátriumkloridoldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 3,5 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 7:1 arányú toluoletilacetát elegyet alkalmazva először a tiszta 7/3-fenoxi acetamido-3-metoxi- cef-2-em-4a-karbonsav- difenilmetilésztert nyerjük. Kitermelés: 49 %. 2:1 arányú toluol-etilacetát elegyet alkalmazva eluáljuk a 7/J-fenoxiacetamido- 3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav- difenilmetilésztert. Kitermelés: 53% (2-cefem) 12% (3-cefem). 15. példa 141 mg (0,2 mmól) 2-[4-(o-metoxibenzolszulfoniltio)-3- fenoxiacetamido-2- oxoazetidin-l-il -3-metoxikrotonsav-difenilmetilészter és 61 mg 1,5-diazabiciklo [5,4,0] undec-5-én 4 ml száraz tetrahidrofurános keverékét 70 percen át keverjük szobahőmérsékleten. A feldolgozást a 10. példában leírt eljárás szerint végezzük, így egy nyers keveréket kapunk, mely körülbelül 4,4:1 arányban tartalmazza a 7/3-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-2-em- 4a-karbonsav-difenilmetilésztert és a 7j3-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3- -em-4-karbonsav-difenilmetilésztert. JA terméket kromatografálássál a 10. példában leírt eljárás szerint választjuk szét a két izomerre. A két vegyület körülbelül azonos mennyiségben keletkezik, ha 141 mg . (0,2 mmól) 2-[4- (o-metoxibenzolszulfoniltio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidinl-il]-3-metoxi- izokrotonsav-difenilmetilésztert alkalmazunk kiindulási anyagként. Kitermelés: 51 % (2-cefem). 10 % (3-cefem). A két izomer kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a) 3,49 g (5 mmól) 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1 -il ] -3-metoxi-krotonsav- difenilmetilésztert és a megfelelő izokrotonsav-difenilmetilésztert körülbelül 4:1 arányban tartalmazó izomerkeveréket 1,82 g (6,5 mmól) ezüst-o-metoxibenzolszulfináttal 100 ml 9:1 arányú aceton-víz elegyben 130 percen át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 140 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk, és eluálószerként 1:1 arányú toluol-etilacetát elegyet alkalmazunk, egyenként 50 ml-es frakciókat fogunk fel, melyek közül a 7-13 frakciók tartalmazzák a tiszta 2-[4-(o-metoxibenzolszulfoniltio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1 -il]-3- metoxi-izokrotonsav-difenilmetilésztert. IR-spektrum (diklórmetánban): jellemző sávok 5,60, 5,90, 8,72 és 9,15 p-nál: és a 25. és a következő frakciók a tiszta 2-[4- .(o-metr oxibenzolszulfoniltio)-3- fenoxiacetamido-2 -oxoazeti-33 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
