175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
175212 64 tj'j i• ’í• !.i 1i> , ::m '!> 2 i't (hen/tia7ot-2-ilditio)-3- íci-. > I. oi.im. í* . ' ' : (•túlin-1 -ilI -3-hi(if«>si kroiinr i> (,ijs,-[,T 2 ml s/.ira/ metilénkloridos olil.ii.iii.v u ini 0,02 ml (0,16 mmül) tiimetilklórszil.1nt .uhuik. fiihoz a/ oldalhoz (intünk nitrogénatmos/téiában keverés közben 0,0*177 ml (0,32 mmol) 1,5 dia/.ibiciklo [5,4.0) undec-5-ént, és egy órán ál 0^-on keverjük ’ tovább. f/után 0,2 ml ecetsavat adunk hozzá, és metilénkloriddal hígítjuk. A szerves fázist egymás után híg kénsavval, vízzel és vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A keletkezett nyers Iß- fenoxiacetamido-3- hidroxi- cef- 3- em-4- karbonsav- difenilmetilésztert metanolban oldjuk, és 0 °-on éteres diazometánoldatot adunk hozzá. 10 perc múlva a reakcióelegyet óvatosan bepároljuk, és a maradékot nagyvákuumban szárítjuk. A maradékot vékonyrétegkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (toluol-etilacetát 3:1 arányú rendszerben, szilikagélen). A 0,17 Rf értékű szilikagél zónát etüacetáttal eluáljuk és az oldatot forgóbepárlón bepároljuk. így a 7j3-fenoxiacetamido-3-metoxí-cef-3-em- 4-karbonsavdifenilmetilésztert kapjuk, mely éterből történő átkristályosítás után 120 °-on olvad. Kitermelés: 5 mg. 9. példa 266 mg (0,5 mmól) nyers, 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)-3-fenoxiacetamido -2-oxoazetidin-l-il] -3-metoxikrotonsav-kloridot és 2-[4-(benztiazol-2-üditio)-3-fenoxiacetamido-2- oxoazetidin-l-ilj -3-metoxi -izokrotonsavklorido tartalmazó izomerkeveréket 5 ml metilénkloridban oldunk, és 0°-on keverés közben 15 perc alatt 0,10 ml trietilamin, 0,5 ml száraz terc-butanol és 3 ml metilénklorid elegyével készült oldatához csepegtetjük. Tovább keverjük 15 percen át, majd a reakcióelegyet metilénkloriddal hígítjuk, vízzel, híg sósavval és ismét vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk, futtatószerként 4:1 arányú toluol-etilacetát elegyet alkalmazunk. így a 7/3-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-2- em-4-karbonsav-terc-butil-észtert kapjuk. IR-spektrum (diklórmetánban): jellemző sávok 5,60, 5,77 5,90 és 8,29 p-nál. Kitermelés: 56 %. 56%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a) 698 mg (1 mmól) 2-{4-(benztiazol -2-ilditio ) - 3 - f e n o x a c e t a m i d o-2-oxoazetidin-1-ü ]-3-metoxikrotonsav-difenilmetilésztert és 2-[4-{benztiazol-2-ilditio)-3-fenoxi-acetamido-2- oxoazetidin-l-il]-3-metoxi- izokrotonsav-difenilmetilésztert tartalmazó keverékét 1,5 ml metilénkloridban oldunk, és 0“-on keverés közben lassan 0,7 ml trifluorecetsav, 0,6 ml anizol és 2,5 ml metilénklorid keverékét adjuk, hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át keveijük 0°-on, 100 ml 13 arányú éter-pentán eleggyel összerázzuk, és a képződő csapadékot szűrjük. A csapadék a 2-[4-(benztiazol-2- ilditio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1 -il]- 3-metoxi-krotonsav és a 2-{4-(benztiazol-2-ilditio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin- l-ü ]-3-metoxi- ‘ izokrotonsav keveréke, ezt 25 ml 13 arányú éter-pentán eleggyel mossuk, és vákuumban szárítjuk. IR-spektrum (aiklóretánban): jellemző sávok 5,60, 5,80, 5,94,8,55 és 9,95 y-nál. . 32 b) 532 g (1,0 mmól) 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)-3- fenoxi a ce tainido-2-oxoazetidin-l-il] -3-metoxikrotonsavat és 2-[4-(benztiazol-2-íIditio)-3-fenoxiacetaniido-2-oxazetidin-l-ilj -3-inetoxi-izokiotonsavat tartalmazó keveréket 5 ml 10%-os oxalilkloridot tártál mázó száraz dioxánban oldunk, és 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk. A szilárd, nem kristályos maradék a 2-[4-(benztiazol-2- ilditio)-3- fenoxiacetamido-2-oxo-azetidin-l-il| 3-metoxi-izokrotonsavklorid keveréke, melyet (tisztításnál kül dolgozunk fel. IR-spektrum (diklórmetánban): jellemző sávok 5,58, 5,90 és 9,95 p-nál. 10. példa 367 mg (0,5 mmól) 2-[4-(p-nitrobenzolszulfoniltio)- 3 -fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1 -il ]-3-metoxikrotonsav-difenilmetilésztert és megfelelő izokrotonsav-difenilmetilésztert tartalmazó keverék és 152 mg (1,0 mmól 1,5-diazabiciklo [5,4,0] undec-5-én 10 ml száraz tetrahidrofurános oldatát 40 percen át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet benzollal hígítjuk, majd egymás után híg sósavval, vízzel és híg vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot savval mosott szilikagélen kromatografáljuk, futtatószerként toluol- etilacetát 7:1 arányú rendszert alkalmazunk. így tiszta 7/3-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-2-em-4-karbonsavdifenilésztert kapunk. (Kitermelés: 22 %) 2:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluálva egy keveréket kapunk, mely a 7/J-fenoxi-acetamido-3-metoxi-cef-2-em-4- karbonsav-difenilmetilészter mellett még 7/J-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetil észtert is tartalmaz. Kitermelés: 30 mg. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a) A 4ai. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő 348,5 mg (o,5 mmól) 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)-3- fe n oxiacetamido-2-oxoazetidin-1 -il ] -3-metoxi-kro-tonsav-difenilmetilésztert és a megfelelő izokrotonsavdifenilmetilésztert tartalmazó izomerkeverékből és 200 mg (0,68 mmól) ezüst -p-nitrobenzolszulfinátból 10 ml 9:1 arányú aceton-víz elegyben egy órán át 60°-on történő keveréssel a 2-[4-(p-nitrobenzolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il] -3-metoxi-krotonsav-difenilmetilészterből és a megfelelő izokrotonsav-difenilmetilészterből álló keveréket. Az ezüst -p-nitrobenzolszulfinátot úgy állítjuk elő, hogy ekvimoláris mennyiségű vizes ezüstnitrátoldatot és vizes nátrium-p-nitrobenzolszulfinát oldatot reagáltatunk. A csapadékot szűrjük, és vákuumban 24 órán át szárítjuk 50-60°-on. 11. példa A 10. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő 351,5 mg (0,5 mmól) 2-[4-(p-metoxiszulfoniltio)- 3-fenoxi- acetamido-2-oxoazetidin-l-il] -3-metoxi-krotonsav-difenilmetilésztert és a megfelelő izokrotonsav difenilmetilésztért tartalmazó keverélcből és 152 mg (1 mmól) 1,5-diazabiciklo [5,4,0]undec-5-énből a 7ß-fenoxiacetamido-3-metoxi- ce f-2-em-4-karbonsav- difenilmetilésztert és a 7ß-fenoxi-acetamido-3-metoxi cef-3- em-4-karbonsavdifenilmetilésztert tartalmazó keveréket, melyet kromatográfiás eljárással az egyes izome-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 85
