175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
43 175212 44 vids/on i.nu h I alktl'i/ilil I -aminnal ^i.ísd a7. ! 073 530 n,ig\ l’Mi.mniui szabadalmi leírást), például egy lie.\a-(ro\ids/énláiu'ú) alkil-diszilazánnal, például hcxameiildis/ila/áimal. vagy egy szilile/ctt kurhonsavhexanietildis/ila/ánnal. vagy egy szililzett karbonsavamiddaJ, például egy bisz- tri-(rövidszén- 5 láncú)- szilil- acetaniiddal vagy trifluorszililacetamiddal, vagy egy megfelelő sztannilező szerrel, például egy bisz-|tri-(rövidszénláncú)— alkilón]-oxiddal, például bisz-(tri-n-butil-N-)-oxiddal, egy tri-(rövidszénláncú)-alkil- ónhidroxiddal, például trietil-ónliidroxiddal, egy tti-(rövidszénláncú)- alkil-(rövidszénláncú)- alkoxi-ón-, tetra-(rövidszénláncú)- alkoxión- vagy tetra-(rövidszénláncú)-alkil- ónvegyülettel, valamint egy tri-(rövidszénláncú)-alkil- ónhalogeniddel, például tri-n-butil-ónkloriddal (lásd például a 67/11107 sz. holland közzétételi iratot) kezelve. Egy Ha általános képletű vegyületet, ahol R3° rövidszénláncú alkil- vagy hidroxilvédőcsoportot jelent, egy Mn*(—S02 —Rs )_ általános képletű nehéz- 20 fémszulfináttal, illetve M" (—S—S02 —Rs )n általános képletű nehézfémtioszulfonáttal kezelve, a IVa általános képletű vegyieteknek IVb, illetve IVc általános képletű vegyietekké történő átalakításához hasonlóan, Ilb, illetve IIc általános képletű vegyületté 25 alakíthatunk. Egy keletkezett II általános képletű vegyületben egy R,a, Rib, R2A va8y R3 csoportot valamely másik R,a, R,b, R2A vagyR3 csoporttá alakíthatunk át, mikoris olyan reakciókat alkalmazhatunk, 30 melyeket az IA és IB általános képletű vegyietek utólagos átalakításánál leírtunk. A találmány szerint előállított, gyógyászatiig aktív vegyieteket például gyógyászati készítményeié előállítására használhatjuk, melyek a hatóanyag ha- 35 tékony mennyiségét szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyászatiig alkalmazható hordozóanyagokkal keverve tartalmazzák, melyek enterális vagy előnyösen parenterális adagolásra alkalmasak, így tablettákat vagy zselatinkapszulákat alkalmazunk, 40 melyek a hatóanyagot hígítószerekkel, példái laktózzal, dextrózzál, szaharózzal, mannitollal, szorbitollal, cellulózzal és/vagy glicinnel, és töltőanyaggal, példái kovafölddel, talkummal, sztearinsawí vagy sóival, például magnézium- vagy kalciumsztearáttal, és/vagy 45 polietilénglikollal együtt tartalmazzák, a tabletták ezenkívül kötőanyagot, például magnéziumaiuminiumszilikátot, keményítőt, példái kukorica-, búzavagy rizskeményítőt, zselatint, tragantot, metilcelliózt, nátriumkarboximetilcellulózt és/vagy polivinil- 50 pirrolidont és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagot, például keményítőt, agart, alginsavat vagy valamely sóját, például nátriumalginátot és/vagy adszorpciós szereket, színező, ízesítő és édesítő szereket tartalmaznak. A találmány szerinti vegyieteket 55 injekció alakra, például intravénásán adagolható készítmény alakra vagy infúziós oldattá is feldolgozhatjuk. Az ilyen oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, melyek például liofilizált készítményekből, melyek a hatóanyagot egymagában vagy egy hordozóanyaggal, például mannittal együtt tartalmazzák, készíthetők el adagolásra alkalmas formában. A gyógyászati készítmények sterilizáltak lehetnek, és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisnyomást szabályozó sókat és/vagy puffert tartalmaznak. A fenti 22 gyógyászati készítmények kívánt esetben más gyógyászatiig értékes anyagokat is tartalmazhatnak, és önmagában ismert módon, például hagyományos keverési, granuláló, drazsírozó, oldási vagy liofilizálási eljárásokkal állíthatók elő. A készítmények 0,1-100%, főleg 1-50%i, a liofilizátumok 0,1-100 % hatóanyagot tartalmazhatnak. A leírásban megadott „rövidszénláncú” csoportok olyan szerves csoportokat jelentenek, melyek legfeljebb 7, előnyösen 14 szénatomot tartalmaznak; az acilcsoportok legfeljebb 20, előnyösen 1-12, elsősorban 1-7 szénatomot tartalmaznak. Az alábbi példákban a találmány szerinti eljárást részletesebben ismertetjük, a hőmérsékleti értékeket Celsius fokban adjuk meg. 1. példa 2-[4-(p-toluolszulfoniltio) -3-fenoxi-acetamido-2 -oxoazetidin-1 -il]-3- metoxi-krotonsav-p-nitrobenzilésztert és a megfelelő izokrotonsavésztert körülbelül 4:1 arányban tartalmazó izomerkeverék 133 mg-ját (0,2 mmól) 4 ml száraz tetrahidrofuránban oldjuk, és ehhez az oldathoz 5 perc alatt 60 fx 1 (2 egyenértéknyi) 1,5-diazabiciklo [5,4,0] -undec-5-én 1 ml tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 40 percen át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd 20 ml benzollal hígítjuk, jéggel lehűtjük, majd 10 percen át keverjük 10 ml 10 %-os citromsavoldattal. A szerves réteget elválasztjuk, és sorban, telített konyhasóoldattal, 10 %-os nátriumhidrogénkarbonátoldattal és konyhasóoidattal mossuk. A magnéziumszulfát felett szárított oldatot vákuumban bepároljuk, így egy olajat nyerünk, melyet kromatográfiás szűréssel tisztítunk, 4g savval mosott szilikagélen (2 kg szilikagélt háromszor 2-2 liter tömény sósavval 10 percen át keverünk, dekantáljuk, majd desztillált vízzel semlegesre mossuk, majd etanollal utána mossuk, és 60 órán át aktiváljuk 120°-on)eluálószerként 5:1 arányú benzol-etilacetát elegyet alkalmazunk. Az izomerkeveréket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. így egy félig szilárd izomerkeveréket nyerünk, mely körülbelül 1:3 arányban tartalmazza a 7(3-fenoxiacetamido-3- metoxi-cef-3-em- 4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert és a 7/3-fenoxi-acetamido-3-metoxi- cef-2-em-4-karbonsav- p-nitrobenzilésztert. (Kitermelés: 74,5%) Az izomerkeveréket Woelm szilikagélen (Aktivität III) 5:1 arányú' benzoletil-acetát eleggyel a tiszta izomerekre választhatjuk szét. A gyorsabban vándorló 7/3- fenoxiacetamido-3- metoxi-cef- 2-em4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert metilénklorid-éter elegyből kristályosítjuk át, op.: 129- 131,5°. A lassabban vándorló 70-fenoxiacetamido-3- metoxi-cef- 3-em4-karbonsav-p-nitrobenzilészter olvadáspontja metilénklorid-éteT elegyből történő átkristályosítás után 140,5-142°. A termékeket a következőképpen dolgozhatjuk fel: i) A 70- fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-2-em4- karbonsav-p-nitrobenzilésztert és a 70-fenoxiacetamido- 3-metoxi- cef-3-em4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert körülbelül 3:1 arányban tartalmazó nyers izomerkeverék 555 mg-ját (1,11 mmól) 0°-on oldjuk 33 ml tetrahidrofuránban, majd keverés közben 0°-ra lehűtött 16 ml 0,1 N káliumhidroxidoldatot adunk hozzá. A keveréket 5 percen át továbbkeverjük 0°-on majd 100 ml jegesvizet és 100 ml előre lehűtött
