175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
45 175212 46 mctilénkloridot adunk hozzá, és kissé felkeverjük. 1 ml telített vizes nátriumkloridoldat hatására mindkét fázisban zavarosodás lép fel. A szerves fázist elválasztjuk. a vizes fázist mégegyszer 20 ml metilénkloriddal mossuk, majd 50 ml metilénkloridot rétegzünk rá, ezután pedig 20 ml 2N sósavval megsavanyítjuk, összerázás után a szerves fázist elválasztjuk, és a sósavas oldatot még kétszer 10-10 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénklorid-dietiléterpentán elegyből átkristályosítjuk, így a 70-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-2-eiri-4a- karbonsavat nyerjük, melynek olvadáspontja 142-145°. Kitermelés: 67 %. A kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő: a) 36,6 g (0,1 mól) 6-fenoxiacetamido-penicillánsav-l/3-oxidot, 11,1 ml (0,11 mól) trietilamint és 23,8 g (0,11 mól) p-nitrobenzilbromidot 200 ml dimetilformamidban 4 órán át keverünk szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában. A reakcióoldatot ezután 1,5 liter jegesvízre öntjük, a képződő csapadékot szűrjük, szárítjuk, és kétszer kristályosítjuk át etilacetát-metilénklorid elegyből, így színtelen kristályos anyag alakjában nyerjük a 6 fenoxiacetamido-penicillánsav-p-nitrobenzilészter- 10-oxidot, mely 179-180°-on olvad. b) 5,0 1 g (10 mmól) 6-fenoxiacetamido-penicillánsav- p-nitrobenzilészter- 1-0-oxid és 1,67 g (10 mmól) 2- merkaptobenztiazol 110 ml száraz toluolos oldatát 4 órán át forraljuk keverés közben visszacsepegő hűtő alkalmazásával. Az oldat egy részét ledesztilláljuk, úgyhogy körülbelül 25 ml térfogatú rész maradjon, és ezt körülbelül 100 ml éterrel hígítjuk. A kiváló terméket metilénklorid-éter elegyből átkristályosítjuk, így nyerjük a 2-[4-(benztiazol-2-il-ditio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il] -3-metilénvajsav-p-nitrobenzilésztert, mely 138-141°-on olvad. c) 3,25 g (5,0 mmól) 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1 -il]-3- metilén-vajsav-p- nitrobenzilésztert oldunk 200 ml 9:1 arányú aceton víz elegyben (v/v) és 1,06 g finoman porított ezüstnitrátot adunk hozzá. Ezután az oldatot 890 mg (5 mmól) nátrium-p-toluolszulflnát a fenti oldószerelegy 100 ml-ével készült oldatához adjuk 10 perc alatt. Azonnal egy világossárga színű csapadék képződik. Ezután egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd Celit hozzáadása után szűrjük. A szűrletet vízzel hígítjuk, és kétszer extraháljuk éterrel. Az egyesített éteres extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk. Bepáriással nyerjük a szilárd halványsárga színű 2-[4- (p-toluolszulfoniltio)— 3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il] -3-metilén-vajsav-p-nitrobenzilésztert. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szilikagélen (toluol-etilacetát 2:1 rendszerben): Rf = 0,24. IR-spektrum (diklórmetánban): jellemző sávok 3,90, 5,56, 5,70, 5,87, 6,23, 6,53, 6,66, 7,40, 7,50, 8,10, 8,72, 9,25, és 10,95/t-nál. A terméket tisztítás nélkül használhatjuk fel további reakcióknál. Ugyanezt a vegyületet a következő módszerekkel is előállíthatjuk: ci) 3,25 g (5,0 mmól) 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)-3 -fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l -il] —3-metilénvaj-sav-p- nitrobenzilészter 9:1 (%) arányú 200 ml aceton-víz elegyes oldatához 1,58 g (1#2 egyenértéknyi) ezüst-p-tolulszulfinátot adunk tiz perc alatt részletenként. .A szuszpenziót egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, szűrjük, majd az le. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3- fenoxiacetainido-2-oxoazetidin-l-il]-3- metilén-vajsav-p-nitrobenzilésztert az elméletileg számított termeléssel nyerjük. Az ezüst-p-toluolszulfinátot úgy állítjuk elő, hogy egyenértéknyi mennyiségű vizes ezüstnitrátoldatot és vizes nátrium-p- toluolszulfinátoldatot összeöntünk, és a keletkezett színtelen csapadékot szűrjük. Az így nyert terméket vákuumban szárítjuk 24 órán át. cii) A 2- [4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il]- 3- metilén- vajsav -p- nitrobenzil-észtert az lei. példában leírt eljárás szerint úgy is előállíthatjuk, hogy 3,25 g 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il] -3-metilén-vajsav-p- nitrobenzilésztert és 1,87 g (2 egyenértéknyi) réz-(II)-di-p-toluolszulfinátot reagáltatunk, a terméket az elméletileg számított termeléssel nyerjük. Az réz-(II)-di-p- toluolszulfinátot úgy állítjuk elő, hogy vizes rézszulfátoldatot és 2 egyenértéknyi vizes nátrium-p- toluolszulfinátoldatot reagáltatunk. Szűrés után a sót 12 órán át szárítjuk vákuumban 60°-on. ciii) A 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)- 3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il]-3-metilén-vajsav-p-nitrobenzil- - észtert előállíthatjuk az lei. példában leírt eljárás szerint 130 mg 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l -ilj- 3-metüén-vajsav-p-nitrobenzilészterből és 85 mg (2 egyenértéknyi) ón-(II)di-p-toluol-szulfinátból is. Az ón-(II)-di-p- toluolszulfinátot vizes ón(lI)--kloridoldat(2 H20) és vizes nátrium-p-toluolszulfinátoldat reagáltatásával nyerjük. Szűrés és vízzel történő mosás után 12 órán át szárítjuk vákuumban 50-60 °-on. civ) A 2- [4-(p-toluolszulfoniltio)- 3-fenoxiacetami do-2-oxoazetidin-l-il]- 3-metilén-vajsav-p-nitrobenzilésztert az lei. példában leírt eljárás szerint előállíthatjuk 130 mg 2-[4-(benztiazol-2-ildito-3-fenoxiacetamido- 2-oxoazetidin-l-il] -3-metilén-vajsav-p-nitrobenzil-észterből és 102 mg (2 egyenértéknyi) higany (II) -di-p-tolulszulfinátból is. A higany (II)- di-p-toluolszulfináíot vizes higany (Il)-diacetátoldat és vizes nátrium-p-toluolszulfinátoldat reagáltatásával nyerjük. Szűrés és vízzel történő mosás után a sót vákuumban szárítjuk 12 órán át 50-60°-on. cv) 517 mg (1,02 mmól) 6-fenoxiacetamido-penicillánsav-p-nitrobenzilészter-10-oxid és 187 mg (1,2 mmól p-toluolszulfinsav 10 ml 1,2-dimetoxietános (vagy dioxános) oldatát 3,5 g 3A jelű molekulárszűrő jelenlétében 4,5 órán át forraljuk nitrogénatmoszférában visszacsepegő hűtő alkalmazásával majd további 308 mg (1,98 mmól) p-toluol-szulfinsavat oldunk 2 ml dimetoxietánban és 5 részletben 45 perc alatt adjuk a reakcióelegyhez. 4,5 óra múlva a reakcióelegyet 100 ml 5 %-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatba öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel és telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült vastagrétegen kromatografáljuk toluol-etilacetát 9:1 rendszerben, és Így nyerjük a 2-[4-(p-toluolszulfonil-tio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1 -il ] -3-metilén-vajsav-p-nitrobenzilésztert. evi) 250 mg (0,5 mmól) 6-fenoxiacetamido-penicillánsav-p-nitrobenzilészter-10-oxid, 110 mg (0,61 23 •5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
