175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
41 175212 42 alifás, cikJoalifái vagy aromás szénhidrogén, például metilénklorid, egy éter, például dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy egy rövidszénláncú alkanol, például metanol vagy egy oldószerelegy jelenlétében alkalmazható. A reakcióban előnyösen megfelelő kondenzálószereket, például alkálifémkarbonátokat vagy -hidrogénkarbonátokat (általában szulfáttal együtt) vagy szerves bázisokat, például általában szférikusán gátolt tri-(rövidszénláncú) -alkilaminokat, például N,N-diizopropil-N-etilamint (előnyösen rövidszénláncú alkil-halogénszulfátokkal, vagy adott esetben halogénszubsztituált metánszulfonsav- [rövidszénláncú] -alkilészterekkel együtt) alkalmazunk, és hűtéssel, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, például -20 és ♦50 C° közötti hőmérsékleten, és kívánt esetben zárt edényben és/vagy inert gáz-, például nitrogénatmoszférában dolgozunk. Fázistranszfer-katalizátorokkal (E.V. Dehmlow, Angewandte Chemie 5/1974, 187. old.) az éterezési reakció lényegesen meggyorsítható. Fázistranszfer-katalizátorként kvaterner foszfóniumsók és főleg kvaterner ammóniumsók alkalmazhatók, például az adott esetben szubsztituált tetra-alkilammóniumhalogenidek, például a tetrabutil-ammóniumklorid, -bromid vagy-jodid,i vagy a benzil-trietilammóniumklorid, katalitikus és mólegyenértéknyi közötti mennyiségben. Szerves fázisként bármely, vízzel nem elegyedő oldószer szolgálhat, például egy adott esetben halogénezett, például klórozott alifás, cildoalifás vagy aromás szénhidrogén, például a tri- vagy tetraklóretilén, di-, tri- vagy tetraklóretán, klórbenzol, főleg a széntetraklorid, vagy a toluol vagy xilol. A kondenzálószerként alkalmazott alkálifémkarbonátok vagy -hidrogénkarbonátok, például a kálium-, vagy nátriumkarbonát vagy -hidrogénkarbonát, alkálifémfoszfátok, például káliumfoszfát és alkálifémhidroxidok, például nátriumhidroxid, bázisra érzékeny vegyületek esetén a reakcióelegyhez titrálhatók, mikoris az éterezés alatt a pH-érték állandóan 7 és 8,5 körüli pH-értéken marad. AII általános képletű rövidszénláncú alkilenol-éterek egy VI általános képletű enolvegyilletnek egy, ugyanazon az alifás jellemű szénatomján két vagy három, R°-0- rövidszénláncú alkilcsoporttal éterezett hidroxilcsoportot tartalmazó vegyülettel, azaz egy megfelelő acetállal vagy ortoészterrel, savas szer jelenlétében végzett kezelésével is előállíthatók. így például használhatunk éterezőszerként egy gem-(rövidszénláncú)- alkoxi-(rövidszénláncú)-alkánt, például 2,2-dimetoxi-propánt, egy erős szerves szulfonsav,például p-toluolszulfonsav és egy megfelelő oldószer, például egy rövidszénláncú alkanol, például metanol, vagy egy di-(rövidszénláncú) -alkil- vagy rövidszénláncú alkilénszulfoxid, például dimetilszulfoxid jelenlétében, vagy egy ortohangyasav-tri-(rövidszénláncű)- alkilésztert, például ortohangyasav-trietilésztert, egy erős ásványi sav, például kénsav, vagy egy erős szerves szulfonsav, például p-toluolszulfonsav és egy megfelelő oldószer, például egy rövidszénláncú alkanol, például etanol, vagy egy éter, például dioxán jelenlétében, és Így olyan II általános képletű vegyületekhez jutunk, melyekben R3° jelentése rövidszénláncú alkilpéldául metil-vagy etilcsoport. A II általános képletű rövidszénláncú alkilenolétereket ügy is előállíthatjuk, hogy a VI általános képletű enolvegyületeket (Rj°)jO®A®(ún. Meer-w _ wein só) tri-(rövidszénláncú) -alídloxoniumsókkal, valamint (R3oO)jai®Ae általános képletű di-RjO- karbéniumsókkal vagy (R3o)2H,1®a8 általános képletű di- Rí, haloniumsókkal kezeljük, ahol A» egy sav anionja és Hal, egy halo 5 nium-, főleg brominiumion, és R3° rövidszénláncú alkilcsoport. Ilyen szempontból elsősorban a tri-(ró vidszénláncú)- alkil-oxoniumsók, valamint a di-(rövidszénláncú) -alkoxi-karbénium- vagy di-(rövidszénláncú)-alkil- halonium sókról, főleg pedig a megfelelő, 10 komplex, fluortartalmú savakkal alkotott sókról, például a megfelelő tetrafluoroborátokról, hexafluorfoszfátokról, hexafluorantimonátokról vagy hexaklórantimonátokról van szó. Uyen reagens például a trimetiloxonium- vagy trietiloxonium-hexafluoranti- 15 monát, -hexafluorfoszfát, -hexaklórantimonát, vagy -tetrafluoroborát, a dimetoxi-karbénium-ihexafluorfoszfát vagy dimetilbromonium-hexafluorantimonát. Ezeket az éterezőszereket előnyösen inert oldószerben, például egy éterben vagy egy halogénezett 2o szénhidrogénben, például dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy metilénkloridban, vagy azok elegyében alkalmazzuk, kívánt esetben egy bázis, például egy szerves bázis, például egy sztérikusan gátolt tri-(rövidszénláncú)-alkilamin, például N,N-diizopro- 25 pil-N-etilamin jelenlétében, és hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben, például -20 és +50 C° közötti hőmérsékleten, kívánt esetben zárt edényben és/vagy inert gáz-, például nitrogénatmoszférában. 30 Azokat a II általános képletű vegyületeket, melyekben az R3° hidroxil-védőcsoport egy 2-oxavagy 2-tia-alifás vagy -cikloalifás szénhidrogéncsoport, az 00-telítetlen alifás vagy cikloalifás éterek vagy tioéterek, például l-(rövidszenláncú)-alkoxi-(rövid 35 szénláncú)- alkánok, például 1-metoxietén vagy 1-metoxi-propén- 1 -(rövidszénláncú)-alkiltio-(rövidszénláncú)— alkének, például 1-metiltio-etén, vagy 1-metiltio-propén, 5-7 gyűrűatomot tartalmazó oxa- vagy tia-ciklo-(rövidszénláncú)-alk- 2-ének vagy -2,4-dié- 40 nek, például 2,3-dihidrofurán, 2H-pirán, 3,4-dihidro- 2H-pirán vagy a megfelelő analóg kénanalógoknak egy VI általános képletű vegyület 3-hidroxil-csoportra történő savkatalizálta, például egy erős ásványi savval, például kénsavval vagy sósavval katalizált addiciójával 45 állíthatjuk elő. Az addiciót az éter vagy tioéter feleslegében, és adott esetben egy inert szerves oldószerben, például egy alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogénben, például pentánban, hexánban, ciklohexánban, benzolban, toluolban vagy hasonló oldó- 50 szerekben, víz kizárása mellett végezzük. A II általános képletű vegyületek szilil-, illetve sztannilétereit, azaz az olyan vegyületeket melyekben Rs° szubsztituált szilil- vagy sztannilcsoportot jelent, „ bármely, enolcsoportok szililezésére vagy sztannilezésére alkalmas eljárással előállíthatjuk, például egy megfelelő szililezőszerrel, például egy dihalogén-di(rövidszénláncú)-alkil-szilánnal, rövidszénláncú alkoxi- (rövidszénláncú)—alkil- dihalogén-szilánnal vagy 00 tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil-halogeniddel, például diklór- dimetüszilánnal, metoxi-metil-diklór-szilánnal, trimetil-szililkloriddal vagy dimetil-terc-butil- szililkloriddal kezelve, mikoris ezeket a sziliül alogenidvegyületeket előnyösen egy bázis, például piridin jelenlété- 0g ben alkalmazzuk, egy adott esetben N-mono-(rövidszénláncú)-alkilezett, N^J-di-(rövidszénláncú)- alkilezett, N-tri-(rövidszénláncú)- alkil-szililezett N-[tri-(rö-21
