175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
37 176212 38 6-aminopenicillánsav 1 -oxidjaiból Indul ki, melynek reakcióképei csoportjait előnyösen védjük, és a reakció után könnyen felszabadíthatjuk, ezenkívül az előállított közbenső term&ek kitermelése igen magas. A kiindulási anyagként alkalmazott II általános képletű vegyületeket például az A reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A különböző vegyületcsoportokat az alábbiak szerint számoztuk: lla. lVa.Vaés Vla:Y= -S-R4, llb, IVbr Vb és VIb: Y * -SO,-R,, Ile, IVe, Ve és Vlc: Y=-S-SO, -R,. A reakcióvázlatban szereplő további jelölések az előzőekben megadottak. A III általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy önmagukban ismert eljárásokkal állíthatók elő. A IVa általános képletű vegyületek ugyancsak ismertek, vagy a 72.08676 sz. holland szabadalmi leírás szerint állíthatók elő. Az új IVb, ive, Va, Vb, Ve, Via, VIb, Vlc, IIA, Ilb és IIc általános képletű vegyületek előállítása, mely képletben R?, R^, R,a és Y a II általános képletnél megadott, ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik. A IVb általános képletű vegyületeket a III általános képletű vegyietekből egy HSO,-R, általános képletű szuifinsawal vagy egy NC-SO,Rs általános képletű szulfonilcianiddal reagáltatva állíthatjuk elő. À IVc általános képletű v«yületek a III általános képletű vegyietekből egy H-S-SO,-Rs általános képletű tioszuífonsswal végzett reakcióval állíthatóit elő. A reakciót inert oldószerben vagy oldószerelegyben végezzük, példái egy adott esetben halogénezett, példái klórozott alitas, cikloalifás, vagy aromás azénhidrogéa, például pentán, hexán, dklohexán, boni, toluol, metilénklorid, kloroform vagy klór- Utazol, tgy alifás, eikloalifás vagy aromás alkohol, például rövidszénláncú alkanol, például metanol, etanol, ciklohexanol vagy fenol, egy polihidroxivegyiét, pádéul egy polihidroxialkán, példái dihidroxi- rövidszénláncu)-alkán, például etilén- vagy propilénglikol, egy rövidszénláncú keton, például aceton vagy metiletilketon, egy éterjellegű oldószer, példái dietiléter, dioxán vagy tetrahidrofurán, egy rövidszénláncú karbonsavamid, például dimetilformamid vagy dimetilacetamid, egy rövidszénláncú dialkilszulfoxid, például dimetilszulfoxid, vagy hasonlók, illetve ezek elegyeinek alkalmazásával. A reakció szobahőmérsékleten vagy előnyösen emelt hőmérsékleten megy végbe, példái az alkalmazott oldószer forráspontján, adott esetben inert gáz, például nitrogén alkalmazásával. Az NC-SOi Rs általános képletű szulfonilcianiddal végzett reakciót halogénanionokat szolgáltató vegyietek hozzáadásával gyorsíthatjuk. Alkalmas halogénanionokat szolgáltató szerek például a kvaterner amntóniumhalogenidek, főleg -kloridok vagy -bromidok, példái adott esetben a rövidszénláncú alkilcsoportokon szubsztituált, példái aril, példái fenilcsoportokkal mono- vagy poliszubsztituált tetra- (rövidszénláncú)- alkílammónium-halogenidek, például a tetraetil- vagy benzil-trietilammóniumldorid vagy -bromkl. A nalogénanionokat leadó vegyületeket 1-50, előnyösen 2-5 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk. A IVb és IVc általános képletű vegyieteket úgy is előállíthatjuk, hogy egy IVa általán s képletű vegyületet valamely Mn^SOj-R,),, általános képletű nehézfémszulfináttal vagy egy Mn'(-S-SOj —R,) általános képletű nehézfémtioszulfonáttal reagálta" tunk, ahol M nehézfémkationt jelent, és n ennek a kationnak a vegyértéke. Megfelelő nehézfémszulfinátok, illetve -tioszulfonátok főleg az olyan vegyületek, melyek olyan terméket eredményeznek, melyek a reakcióközegben jobban oldódnak, mint a reakció során keletkezett Mn*(-S-R4) általános képletű nehézfém vegyületek. Megfelelő Mn‘ nehézfémkationok főleg ' az olyan kationok, melyek különösen rosszul oldódó szulfidokat képeznek. Ilyen például a réz, higany, ezüst és ón egy- és kétértéü kationja, mikoris a réz**- és ezüst*-kation előnyös. A nehézfémszulflnátot vagy -tioszulfonátot önmagában használhatjuk, vagy képezhetjük a reakció során is, például egy HS02 -Rs általános képletű szulfinsavból, illetve H-S-SOj -R, általános képletű tioszulfonsavból vagy azok valamely oldható sójából, például alkálifém-, például nátriumsójából, és egy nehézfémsóból, melynek oldhatósága nagyobb, mint a keletkező nehézfémszulfináté, illetve -tio-szulfonáté, például egy nehézfémnitritből, -cetátb ól vagy -szulfátból, például ezüstnitrátból, higany-II-diacetátból vagy rézll-szulfátból, vagy egy oldható kloridból, például ón-II-klorid-dihidrátból. A IVa általános képletű vegyületnek az Mn* (~SOi -R5 )_ általános képletű nehézfémszulfináttal, illetve Mn*(~S-SOj - Rs )n általános képletű nehézfémtioszulfáttal történő reakcióját egy inert szerves oldószerben, vizben, vagy valamely, vízből és egy vízzel elegyedő szerves oldószerből álló keverékben végezhetjük. Megfelelő inert szerves oldószerek példái az alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogének, például a pentán, hexán, cÚdohexán, benzol, toluol, xilol, vagy az alifás, cikloalifás vagy aromás alkoholok, például a rövidszénláncú alkohelökf például metanol vagy etanol, ciklohexanol vagy fenol, polihidroxivegyületek, példái a polihidroxialkánok, példái a dihidroxi- (rövidszénláncú)- alkánok, például az etilén- vagy propilén-glikol, karbonsavészterek, példái etilacetát, rövidszénláncú ketonok, például az aceton vagy metiletilketon, éter-jeli egű oldószerek például a dioxán, vagy tetrahidrofurán, poliéterek, például a dimetoxietán, rövidszénláncú karbonsavamidok, példái a dimetilformamid, rövidszénláncú alkilnitrilek, például az acetonitril, vagy rövidszénláncú szulfoxidok, például a dimetilszulfoxid. Vizben, vagy főleg víz és a fentiekben megadott valamely oldószer elegy ében - beleértve az emiziókat is - a reakció lényegesen gyorsabban játszódik le, mint a szerves oldószerekben egymásukban. A reakció hőmérséklete általában szobahőmérsékleten van, mely a reakció lassítására csökkenthető, illetve annak gyorsítására egészen az alkalmazott oldószer fonáspontjáig emelhető, miközben normál vagy emit nyomáson dolgozunk. Egy keletkezett IV általános képletű vegyietben WR*. Rí vagy RaA csoport valamely másik R,* R,b vagy Rj csoporttá alakítható át, mikoris hasonló reakciókat alkalmazunk, melyeket az IA és IB általános képletű vegyietek utólagos átalakításánál ismertettünk. A 2. és 3., illetve 2a. lépésben egy IV általános képletű vegyietet a metiléncsoport oxidativ lebontásával egy VI általános képletű vegyietben szereplő 19 6 10 15 20 26 30 35 40 45 50 55 60 65
