175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
31 175212 32 Egy keletkezett 1A vagy IB általános képletű vegyulct he a, mely szabad -C(=0)-R2 karboxilcsoportot tartalmaz, egy ilyen csoportot az önmagukban ismert eljárásokkal védhetünk. így az észtert például egy megfelelő diazovegyiilettel, például egy diazo-(rövidszénlánci’O-alkánnal, például diazometánnal vagy diazobutánnal, vagy egy fenil-diazo-(rövidszénláncú)alkánnal, például difenildiazometánnai kezelve, kívánt esetben egy I.ewis-sav, például bórtrifluorid jelenlétében, vagy egy észterezésre alkalmas alkohollal reagáltatva egy észterezöszer, például egy karbodiimid, például diciklohexilkarbodiimid, továbbá karbonildiimidazol jelenlétében, valamint egy NJM’-diszubsztituált 0-„illetvc S-sz.ubsztituált izokarbamiddal vagy izotiokarbamiddal reagáltatva, ahol 0- és S-szubsztituens főleg t-butil-, fenil-(rövidszénláncü)-alkil- vagy cikloalkilcsoport és az N-, illetve N’-szubsztituensek például rövidszénláncú alkil-, főleg izopropil-, cikloalkilvagy fenilcsoportok lehetnek, vagy más ismert és alkalmas észterezési eljárással, például a sav valamely sójának egy alkohol reakcióképes észterével és egy erős szervetlen savval vagy egy erős szerves szulfonsavval végzett reakciójával. Ezenkívül a savhalogenideket, például -kloridokat (melyeket például oxalilkloriddal tört !nő kezeléssel állíthatunk elő) aktíváit észtereket (például N- hidroxínitrogénvegyületekkel például N- hidroxi-szukcinimiddel előállítva), vagy vegyes anhidridet (például halogénhangyasav-(rövidszénláncú)- alkilészterekkel, például klórhangyasavetil- vagy klórhangyasavizobutil- észterrel, vagy halogénecetsav-halogenidekkei, például triklórecetsavkloriddal előállítva) alkoholokkal, adott esetben egy bázis, például piridin jelenlétében reagáltatva észterezett karboxilcsoporttá alakíthatjuk. Egy keletkezett -C(=0)-R2 észterezett csoportot tartalmazó vegyületben a csoportokat egy másik ilyen észterezett karboxilcsoporttá alakíthatjuk át, például egy 2-klóretoxikarbonü- vagy 2-brómetoxikarbonilcsoportot egy jódsóval, például nátriumjodiddal kezelve egy megfelelő oldószer jelenlétében, azokat 2-jódetoxikarbonil- csoporttá alakíthatjuk át. A vegyes anhidrideket úgy állíthatjuk elő, hogy egy IA vagy IB általános képletű, (C(=0)— R2 általános képletű szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet, előnyösen annak egy sóját, főleg alkálifém-, például nátrium- vagy ammónium-, például trietilammónium sóját egy sav reakcióképes származékával, például halogenidjével, például ídoridjával, például egy halogénhangyasav- (rövidszénláncú)—alküészterrel vagy rövidszénláncú alkánkarbonsavkloriddal reagáltatunk. Egy előállított, —C(=0)-R2 általános képletű szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületben e csoportot adott esetben szubsztituált karbamoil- vagy hidrazinokarbonilcsoporttá is alakíthatjuk, amikoris előnyösen a sav reakcióképes funkciós származékát, például a fent említett halogenidet, általában észterét, például valamely fent említett aktíváit észtert is, vagy vegyes anhidridjét ammóniával vagy egy aminnal - ideértve a hidroxilamint is — vagy hidrazinokkal reagáltatjuk. Egy szerves szilit- vagy sztannilcsoporttal védett karboxilcsoportot az ismert módon állíthatunk elő, például egy IA vagy IB általános képletű vegyületet, ahol Rj hidroxilcsoportot jelent, vagy egy sóját, például alkálifém-, például nátrium sóját egy megfelelő szililező- vagy sztannilezőszerrel, például valmilyen 16 lentiekben említett szililező- vagy sztannilezőszerrel kezelünk, lásd például az 1 073 530 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást és a 67/17107 számú holland közzétételi iratot. Ezenkívül az R?, R, és/vagy R2-csoportokban szereplő funkciós csoportokat, például szubsztituált aminocsoportokat, acilezett hídroxilcsoportokat, észterezett karboxilcsoportokat vagy 0,0’-diszubsztituált foszfonocsoportokat önmagukban ismert módszerekkel, például a fentiekben leírtak szerint felszabadíthatjuk, vagy az Rja, Ríb és/vagy R2 csoportokban a szabad funkciós szubsztituenseket, például a szabad amino-, hidroxil-, karboxil- vagy foszfonocsoportokat önmagukban ismert eljárásokkal, például acilezéssel, észterezéssel, illetve szubsztitúcióval funkcionálisan kialakíthatjuk. így például egy aminocsoport kéndioxiddal, előnyösen annak egy szerves bázissal, például egy tri-(rövidszénláncú)- alkilaminnal, például trietilaminnal alkotott komplexével kezelve szulfoaminocsoporttá alakítható. Ezenkívül a valamely 4-guanilszemikarbazid- savaddiciós só és nátriumnitrit reakciója során keletkezett reakcióelegyet olyan IA vagy IB általános képletű vegyülettel reagáltathatjuk, ahol például az R2A aminovédőcsoport egy adott esetben szubsztituált glicilcsoport, és így az aminocsoportot 3-guanilureido-csoporttá alakíthatjuk át. Az alifás csoporthoz kapcsolódó halogénatomot tartalmazó, azaz például adott esetben szubsztituált abróm- acetil-csoportot tartalmazó vegyületeket foszforossavészterekkel, például tri-(rövidszénláncú) -alkil- foszfitvegyületekkel reagáltathatjuk, és így a megfelelő foszfonovegyületekhez jutunk. A keletkezett IA és IB általános képletű cefemvegyületeket megfelelő, például a későbbiekben ismertetendő oxidálószerekkel végzett oxidációval a megfelelő IA általános képletű vegyületek 1 -oxidjaivá alakíthatjuk át. A keletkezett IA általános képletű vegyületek 1 -oxidjai megfelelő redukálószerekkel, például az alábbiakban ismertetett szerekkel végzett redukcióval a megfelelő IA általános képletű 3-cefemvegyületekké redukálhatok. Ezeknél a reakcióknál vigyázni kell arra, hogy ha szükséges, a szabad funkciós csoportokat megvédjük, és kívánt esetben utólag felszabadítsuk. A keletkezett cefem- vegyületek izomerizálhatók. így a keletkezett IB általános képletű 2-cefem-vegyületeket, vagy a 2- és 3-cefem-vegyilletek keletkezett elegyét úgy alakíthatjuk át a megfelelő IA általános képletű 3-cefem- vegyületté, hogy egy IB általános képletű 2-cefemvegyületet vagy a 2- és 3-cefemvegyületek keverékét, ahol a szabad funkciós csoportok például a fentiekben megadott módon mind véaettek, izomerizálunk. így például olyan IB általános képletű 2-cefem-vegyületet használhatunk, melyben a —C(=0)—R2 csoport szabad vagy védett karboxilcsoport, mikoris egy védett karboxilcsoport a reakció során is képezhető. Így egy IB általános képletű vegyületet úgy izomerizálhatunk, hogy azt egy bázikus szerrel kezeljük, és az adott esetben keletkezett, 2- és 3-cefemvegyületeket tartalmazó egyensúlyi elegyből az IA általános képletű 3- cefemvegyületet izoláljuk. Alkalmas izomer izálószerek például a szerves nitrogénbázisok, például a tercier aromás jellemű heterociklusos, bázisok, és elsősorban a tercier alifás, azacikloalifás vagy aralifás bázisok, példáid az N, N-tri(rövidszénfincú)- alkilaminok, például N,N,N-trimetil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
