175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
33 175212 34 amin, N,N-dimetil-N-etilamin, N,N,N-trietilarnin vagy N,N-diizopropil-N -etilamin, N-(rövidszénláncú)azacikloalkánok, például N-metil-piperidin, vagy N-fenil-(rövidszénláncú)-alkil- NJM-(rövidszénláncú)-alkil aminok, például N-benzil-N.N-diemtilamin, valamint ezek elegyei, például egy piridintípusú bázis, például 5 piridin, és egy N,N,N-tri-(rövidszénláncú) alkilamin, például piridin, vagy trietilamin elegye. Alkalmazhatók ezenkívül bázisok, - főleg középerős és erős bázisok szerves vagy szervetlen, gyenge savakkal alkotott sói, például rövidszénláncú alkánkarbonsavak 10 alkálifém- vagy ammóniumsói, például nátriumacetát, trietilammóniumacetát, vagy N-metil-piperidinacetát, valamint más, a fentiekben megadott bázisokhoz hasonló szerek, vagy ezek elegyei. A fenti, bázikus szerekkel végzett izomerizációt 15 például egy olyan karbonsavszármazék jelenlétében végezhetjük, el, mely önmagában vegyes anhidrid képzésére alkalmas, például egy karbonsavanhidrid vagy halogenid jelenlétében, például piridinnel ecetsavanhidrid jelenlétében. Előnyösen vízmentes közeg- 20 ben dolgozunk, oldószer jelenlétében i vagy anélkül j például egy adott esetben halogénezett, például klórozott alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogén, vagy egy oldószerelegy jelenlétében, mikoris a reagensként használt, a reakciókörülmények között folyékony 25 halmazállapotú bázis maga is lehet oldószer. A reakciót, ha szükséges, hűtés vagy melegítés közben végezzük, előnyösen -30 és +100 C° közötti hőmérséklettartományban, inert gáz, például nitrogénatmoszférában, és/vagy zárt edényben. Az így nyert IA általános képletű 3-cefem-vegyületek önmagában ismert módon, például adszorpcióval és/vagy kristályosítással az adott esetben ugyncsak jelenlévő IB általános képletű 2-cefem-vegyületektől 35 elválaszthatók. Az IB általános képletű 2-cefem-vegyületek izomerizálását úgy is végezhetjük, hogy azokat 1-oxidjaikká oxidáljuk, az 1A általános képletű 3-cefem-vegyületek 1-oxidjainak keletkezett izomerelegyét elvá- 40 lasztjuk, és az így keletkezett 1-oxidokat a megfelelő IA általános képletű 3-cefem-vegyületekké redukáljuk. Ilyen szempontból megfelelő oxidálószerek a szervetlen persavak, melyeknek redoxpotenciálja legalább 45 ♦1,5 Volt és melyek nem-fémes elemekből állnak, a szerves persavak vagy hidrogénperoxid és savak, főleg szerves karbonsavak — melyek disszociációs állandója legalább 10T* — keverékei. Megfelelő szervetlen persav például a perjód- vagy perkénsav. Szerves persavak a 50 megfelelő perkarbon- vagy perszulfonsavak, melyek önmagukban is adagolhatók, vagy legalább egyenértéknyi mennyiségű hidrogénperoxid és egy karbonsav alkalmazásával in situ állíthatók elő. Célszerű ezért a karbonsavat nagy feleslegben alkalmazni, ha például 55 ecetsavat alkalmazunk oldószerként. Megfelelő persav például a perhangyasav, per ecet sav, pertrifluorecetsav, permaleinsav, perbenzoesav, 3-klórperbenzoesav, mono perftálsav vagy p-toluolszulfonsav. Az oxidációt hidrogénperoxid és katalitikus mennyiségű, legalább 10"5 disszociációs konstanssal rendelkező sav felhasználásával is lehet végezni, mikoris a savat alacsony koncentrációban, például 1-2% X ennél alacsonyabb koncentrációban használjuk, gg tunk azonban több savat is a reakcióelegyhez. Az, elegy oxidálóképessége elsősorban a sav erősségétől függ. Megfelelőek például a hidrogénperoxid és ecetsav, perklórsav vagy trifluorecetsav elegye. A fenti oxidációt megfelelő katalizátorok jelenlétében végezhetjük. így például a perkarbonsavakkal végzett oxidációt legalább 10'5 disszociációs állandóval rendelkező sav jelenlétével katalizálhatjuk, ahol a sav hatékonysága annak erősségétől függ. Katalizátorként alkalmas sav például az ecetsav, perklórsav és a trifluorecetsav. Általában az oxidálószert legalább egyenértéknyi mennyiségben, előnyösen 10-20 %-os feleslegben használjuk. Az oxidációt enyhe körülmények között, például -50 és +100 C°, előnyösen -10 és + 40 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A 2-cefem -vegyületeknek a megfelelő 3-cefem-loxidokká történő oxidálását ózonnal, valamint szerves hipohalogenitvegyületekkel, például rövidszénláncú alkil-hipokloritokkal, például terc-butilhipoklorittal történő kezeléssel is végezhettük, mikoris inert oldószerek, például adott esetben halogénezett szénhidrogének például metilénklorid jelenlétében és -10 és +30 C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Végezhetjük az oxidációt ezenkívül perjodátvegyületekkel, például alkálifémperjodátokkal, például káliumperjodáttal is, mikoris előnyösen vizes, 6 körüli pH-jú és -10 és + 30 C° közötti hőmérsékletű reakcióközeget használunk, ezenkívül jódbenzoldikloriddal, vizes közegben, előnyösen egy szerves bázis, pl. iridin jelenlétében, hűtés közben, -20 és 0 C6 közötti őmérsékleten, vagy bármely más olyan oxidálószerrel, mely tiocsoportnak szulfoxidcsoporttá történő átalakítására alkalmas. Az így keletkezett IA általános képletű 3-cefemszármazékok 1-oxidjaiban, főleg az olyan IA általános képletű vegyületekben, melyekben Rt a, R,b és R2 a fentiekben előnyösként megadott jelentésű, az RialRib és/vagy R2 csoportokat a megadott definíció keretein belül egymásba általakíthatjuk, lehasíthat juk, vagy felépíthatjük. Az a- és (1-izomerek elegyét például kromatográfiásan elválaszthatjuk. Az IA általános képletű 3-cefem-l-oxid-származékok redukcióját az önmagában ismert módszerekkel, például egy redukálószerrel, kívánt esetben aktiválószer jelenlétében kezelve végezhetjük. Redukálószerként a következő anyagok jöhetnek számításba: katalitikusán aktivált hidrogén, mikoris nemesfémkatalizátorokat használunk, melyek palládiumot, platinát vagy ródiumot tartalmaznak, és melyeket adott esetben egy hordozóval, például szénnel vagy báriumszulfáttal együtt alkalmazunk, redukáló ón-, vas-, rézvagy mangán-kationok, melyek megfelelő, szerves vagy szervetlen vegyületeikként vagy komplexeikként állíhatnak, ilyen például az ón-II-klorid-, -fluorid,-acetát vagy -formiát, vas-II-klorid, -szulfát, -oxalát vagy -szukcinát, réz-I-klorid, -benzoát vagy -oxid, vagy mangán-II-klorid, -szulfát, -acetát vagy -oxid, vagy a komplexek, például az etiléndiamin-tetraecetsawal vagy vagy nitrolotriecetsawal alkotott komplexek, redukáló ditionit-, jód- vagy vas-Il-cianid-anionok, melyek a megfelelő szervetlen vagy szerves só-, például alkálifémsó formában, például nátrium- vagy káliumditionitként, nátrium- vagy káliumjodidként vagy -vas-II-cianidként, vagy a megfelelő savként, például jódhidrogénsavként állnak, redukáló háromértékű szervetlen vagy szerves foszforvegyületek, például foszfinok, foszfonos- vagy foszforos-savak észterei, amidjai vagy halogenidjei, valamint a fenti fosz-17
