175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
29 175212 30 például egy szerves amin, például egy tercier amin, például trHrövidszénláncú)- alkilamin, például trietilamin, N,N«li- (rövidszénláncú)-alkil- anilin, például N,N-dimetilanilin, vagy egy piridintípusú bázis, például piridin, egy szervetlen bázis, például alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxid, -karbonát vagy hidrogénkarbonát, például nátrium-, kálium- vagy kalciumhidroxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát, vagy egy oxirán, például egy rövidszénláncú 1,2-alkilénoxid, például etilénoxid vagy propilénoxid jelenlétében végezhetjük. A fenti acilezést vizes vagy előnyösen vízmentes oldószerben vagy oldószerelegyben végezhetjük, például egy karbonsavaniidban, például egy N,N-di-(rövidszénláncú)- alkilamidban, például dimetilformamidban, egy halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban, széntetrakloridban vagy klórbenzolban, egy ketonban, például acetonban, egy észterben, például etilacetátban, vagy egy nitrilbe.i, például acetonitrilben, vagy ezek elegyében, kívánt esetben csökkentett vagy emelt hőmérsékleten és/vagy inert gáz-, például nitrogénatmoszférában. A fenti N-acilezési reakció során olyan IA vagy IB általános képletű vegyületekből indulhatunk ki, ahol R3 rövidszénláncú alk.il- vagy adott esetben szubsztituált a-fenil-(rövidszénláncű)- alkil-, például benzilvagy difenilmetilcsoport, R2 jelentése a fent megadott, mikoris az olyan vegyületeket, melyek szabad —C(=0)-R2 általános képletű csoportot tartalmaznak, azaz R2 jelentése hidroxil-csoport, sóalakban, például ammóniumsóként például trietilaminnal alkotott sójaként, vagy egy, megfelelő szerves foszforhalogeniddel, például egy rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi-foszfor-dihalogeniddel, példáid metilfoszfordikloriddal, etilfoszfortribromiddal vagy metoxifoszfordikloriddal végzett reakcióval védett karbcxilcsoportot tartalmazó vegyületként is alkalmazhatunk; a keletkezett acilezett származékban a védett karboxilcsoportot önmagában ismert módon például a fentiekben leírtak szerint, ideértve a hidrolízist vagy alkoholizist is, felszabadíthatjuk. Egy acilcsoportot úgy is bevihetünk, hogy egy olyan IA vagy IB általános képletű vegyületet, ahol R ia és R,b együttesen egy ilidéncsoportot jelent (melyet egy R? és R^ helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyület aldehiddel, például egy alifás, aromás vagy aralifás aldehiddel történő kezelésével állítunk elő), például a fentiekben megadott módszerekkel acilezünk, és az acilezett terméket előnyösen semleges vagy anyhén savas körülmények között hidrolizáljuk. Az acilcsoportot jelen esetben lépésenként is bevihetjük. Így például egy szabad aminocsoportot tartalmazó IA vagy IB általános képletű vegyületbe egy halogén -(rövidszénláncú)-alkanoil-, például brómacetilcsoportot, vagy például egy szénsavdihalogeniddel, például foszgénnel történő kezeléssel egy halogénkarbonil-, például klórkarbonilcsoportot vihetünk be, és az így kapott N-halogén-(rövidszénláncú)alkanoil-, illetve N-(halogénkarbonil)-amino-vegyületet megfelelő reagensekkel, például bázikus vegyület ékkel, például tetrazollal, tiovegyületekkel, például 2-merkapto-l -metil-imidazollal vagy fémsókkal, például nátriumaziddal, illetve alkoholokkal, például rövidszénláncú alkanolokkal, például terc-butanollal reagáltatva a szubsztituált N-(rövidszénláncú) -alkanoil-, illetve N- hidroxikarbonilamino-vegyületeket kapjuk. Mindkét reakciókomponensben a szabad funkciós csoportokat az acilezés során védhetjúk, önmagukban ismert módszerekkel, majd az acilezés után ugyancsak önmagukban ismert módszerekkel felszabadíthatjuk azokat. Az acilezést egy más meglévő acilcsoportnak egy másik, előnyösen szférikusán gátolt acilcsoporttal, például a fentiekben leírt eljárás szerint történő kicserélésével is végezhetjük, mikoris az iminohalogenidet állítjuk elő, ezt egy sav sójával kezeljük, és az így kapott vegyületben található acilcsoportok egyikét, általában a sztérikusan kevésbé gátolt acilcsoportot hidrolitikusan hasítjuk. Egy olyan IA vagy IB általános képletű vegyületet, melyben Ría egy előnyösen a-helyzetben szubsztituált glicilcsoport, például fenilglicilcsoport és r}* hidrogéatomot jelent, egy aldehiddel, például form.aldehiddel, vagy egy ketonnal, például egy rövidszénláncú alkanonnal, például acetonnal is reagáltathatunk, mikoris olyan IA és IB általános képletű vegyületeket kapunk, melyekben Ra r^ a nitrogénatommal egy 4-helyzetben előnyösen szubsztituált, 2-helyzetben adott esetben szubsztituált 5-oxo- 1,3-diaza-ciklopentil-csoportot alkot. Egy olyan (IA) vagy (IB) általános képletű vegyületben, ahol R? és R^ hidrogénatomot jelent, a szabad aminocsoportot egy triarilmetilcsoport bevitelével, például egy triarilmetanol reakcióképes észterével, például tritilkloriddal előnyösen egy bázikus szer, például piridin jelenlétében történő kezelésével is védhetjük. Egy aminocsoportot egy szilil- vagy sztannilcsoport bevitelével is védhetünk. Ezeket a csoportokat önmagukban ismert módszerekkel vihetjük be, például egy megfelelő szililezőszerrel, például egy dihalogén -di-(rövidszénláncú)-alkil- szilánnal, rövidszénláncú—alkoxi-(rövidszénláncú)—alkil- dihalogén-szi-_ lánnal vagy tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil-halogeniddel például diklór-dimetil-szilánnal, metoxi-metil- diklórszilánnal, trimetilszilil- kloriddal vagy dimetil-terc-butil- szililkloriddal történő kezeléssel, mikoris ezeket a szililhalogenidvegyületeket előnyösen egy bázis, például piridin jelenlétében alkalmazzuk, egy adott esetben N-mo no -(rövidszénláncú)- alkilezett, N,N-di—(rövidszénláncú)—alkilezett, N-tri-(rövidszénláncú)-alkilszililezett vagy N-(rövidszénláncú)—alkil- N-tri- (rövidszénláncú)-alkilszililezett N-[tri-(rövidszén láncú)— alkilszilil] -aminnal (lásd az 1 073 530 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírást), vagy egy szililezett karbonsavamiddal, például egy bisz-tri-(rövidszénláncú)- alkilszilil-acetamiddal, például bisz-trimetilszililacetamiddal, vagy trifluorszililacetamiddal, továbbá egy megfelelő sztannilezőszerrel, például egy bisz(tri-(rövidszénláncú)-alkü- ón]-oxiddal, például bisz(tri-n-butil- ón-oxiddal, egy tri-(rövidszénláncú)-alkil•ónhidroxiddal, például trietilón-hidroxiddal, egy tri(rövidszénláncú)- alkil-(rövidszénláncú) -alkoxi-ón-, tetra-(rövidszénláncú)-alkoxi-ón- vagy tetra-(rövidszén: láncú) -alkil-ón-vegyülettel vagy egy tri-(rövidszénláncú)-alkil-ón- halogeniddel, például tri -n-butü-ónkloriddal (lásd például a 67/11107 sz. holland közztéteti iratot) történő kezeléssel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
